OASL通过cGAS-STING信号通路调控奥沙利铂诱导胃癌免疫原性细胞死亡的机制研究

《Cell Death Discovery》：Effect of OASL on oxaliplatin-induced immunogenic cell death in gastric cancer via the cGAS-STING signaling pathway

本研究针对胃癌奥沙利铂(OXA)化疗耐药难题，探讨了OASL蛋白通过调控cGAS-STING信号通路影响OXA诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)的作用机制。研究发现OASL与cGAS直接结合抑制STING活化，敲低OASL可增强OXA诱导的ICD标志物(CRT、HMGB1、ATP、HSP70/90)表达，促进树突状细胞成熟和CD8+T细胞浸润，最终提高OXA化疗敏感性。该研究为克服胃癌化疗耐药提供了新靶点。

　　

胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在我国其发病率和死亡率均位居前列。尽管近年来胃癌的治疗手段不断进步，但晚期患者预后仍不理想。化疗在胃癌综合治疗中占据重要地位，其中奥沙利铂(OXA)是常用的一线化疗药物。然而，OXA在临床应用中常出现耐药现象，导致治疗效果大打折扣，这成为困扰临床医生的难题。

传统研究多从肿瘤细胞自身特性角度探讨OXA耐药机制，如药物外排、DNA损伤修复增强等。近年来，人们发现OXA除直接杀伤肿瘤细胞外，还能通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)激活抗肿瘤免疫反应，这为理解其作用机制提供了新视角。ICD是一种特殊的细胞死亡方式， dying细胞会释放一系列损伤相关分子模式(DAMPs)，包括钙网蛋白(CRT)膜转位、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)释放和ATP分泌等，这些信号能招募并激活抗原呈递细胞，最终激发特异性T细胞应答。

2'-5'寡腺苷酸合成酶样蛋白(OASL)是干扰素刺激基因(ISG)家族成员，早期研究主要关注其在抗病毒免疫中的作用。近年研究发现OASL在多种肿瘤中异常表达，与肿瘤发生发展密切相关。张玲玲团队前期研究表明OASL在胃癌中发挥癌基因功能，但其是否参与调控OXA化疗敏感性尚不清楚。

为解答这一科学问题，研究人员在《Cell Death Discovery》上发表了最新研究成果，系统探讨了OASL在OXA诱导胃癌ICD中的作用及机制。研究团队采用多学科技术方法，包括细胞培养与转染、CCK-8增殖检测、流式细胞术分析细胞凋亡和CRT膜表达、Western blot蛋白检测、Co-IP蛋白互作验证、免疫荧光共定位、ELISA和生化试剂盒检测DAMPs释放、DC共培养成熟实验，以及小鼠荷瘤模型等体内外实验平台。

研究结果首先证实OXA能以剂量依赖方式抑制胃癌细胞增殖、诱导细胞凋亡，并显著上调ICD相关标志物(CRT膜转位、HMGB1和ATP释放、HSP70/90表达)。有趣的是，OXA处理同时上调了OASL的表达，提示其可能参与OXA应答。功能实验显示，敲低OASL可增强OXA诱导的细胞凋亡和ICD，而过表达OASL则产生相反效果，表明OASL是OXA诱导ICD的负调控因子。

机制探索方面，mRNA测序和Reactome富集分析提示cGAS-STING信号通路可能介导OASL的调控作用。进一步实验证实OXA能激活cGAS-STING通路，表现为cGAS、STING、IRF3及其磷酸化水平上调。重要的是，OASL敲低增强了OXA诱导的cGAS-STING通路活化，而过表达OASL则抑制该通路。Co-IP和免疫荧光实验直接证明了OASL与cGAS蛋白存在相互作用，揭示了OASL通过直接结合cGAS抑制STING信号传导的分子机制。

挽救实验进一步验证了OASL-cGAS-STING轴的功能相关性：在OASL敲低基础上抑制STING，可逆转ICD增强效应；而在OASL过表达基础上激活STING，则能部分恢复ICD。体内实验结果显示，敲低OASL联合OXA处理能显著抑制肿瘤生长，增加肿瘤组织凋亡细胞和CD8⁺T细胞浸润，并增强cGAS-STING通路活化和ICD标志物表达。

该研究创新性地揭示了OASL通过直接结合cGAS抑制STING信号通路，进而负调控OXA诱导的ICD这一新机制。不同于已知的MAPK、EMT、DNA修复等耐药途径，OASL-cGAS-STING轴代表了一种免疫相关的耐药机制，为理解OXA耐药提供了新视角。研究结果表明，靶向OASL可能成为增强OXA化疗敏感性、逆转免疫抑制的新策略，具有重要的临床转化价值。这一发现不仅深化了对胃癌化疗耐药机制的理解，也为开发联合免疫治疗的新方案提供了理论依据。