极性蛋白Par3L的缺失会导致染色体分离缺陷和肿瘤发生

《Journal of Biological Chemistry》：Polarity protein Par3L deletion causes chromosomal segregation defects and tumorigenesis

Par3L敲除小鼠在胃肠道、肺和前列腺中引发肿瘤，肠道异常有丝分裂细胞比例显著升高，蛋白质组学显示其与染色质重塑及基因组稳定相关，提示Par3L通过维持基因组稳定性抑制肿瘤。

　　### 解读：Par3L在多器官肿瘤发生中的关键作用

Par3L（Par3-like）是一种在动物体内广泛存在的非经典极性蛋白，其在细胞极性调控中的作用长期以来未被充分理解。在本研究中，科学家通过构建Par3L基因敲除小鼠模型，揭示了Par3L在维持细胞分裂稳定性、防止肿瘤发生中的关键作用。研究发现，Par3L的缺失不仅影响乳腺发育，还导致胃肠道（GI）、前列腺和肺部的肿瘤形成。这一发现为理解Par3L在生理和病理条件下的生物学功能提供了新的视角。

#### 极性蛋白在细胞结构和功能中的核心作用

极性蛋白在维持细胞结构和功能中发挥着至关重要的作用。它们不仅决定了细胞的形态和方向，还影响细胞分裂的方向和质量。例如，在上皮细胞中，极性蛋白通过调控纺锤体的取向，确保细胞分裂过程中染色体的正确分离。这一过程对组织发育和维持细胞结构至关重要。在正常情况下，细胞分裂的方向由极性蛋白如Par3、Par6和aPKC等调控。这些蛋白通过与LGN（Leucine-Glycine-Asparagine repeat protein）相互作用，影响其与Gai（G-protein α subunit）的结合，从而控制纺锤体在细胞内的定位。

在小鼠模型中，Par3L的缺失导致了胃肠道中纺锤体异常，表现为高比例的异常纺锤体，包括单极、多极、弯曲、不对称和未聚焦等形态。这些异常纺锤体可能导致染色体分离错误，从而引发基因组不稳定，进而增加细胞发生突变和异常增殖的风险。这种现象与肿瘤的发生密切相关，因为染色体不稳定性是癌症发展的一个关键特征。研究还发现，Par3L在胃肠道中的缺失不仅影响细胞分裂的正确性，还导致细胞增殖的异常，进一步支持其在肿瘤发生中的潜在作用。

#### Par3L在不同组织中的表达和功能差异

尽管Par3L在多种组织中表达，但其功能可能因组织类型而异。在小鼠模型中，Par3L的缺失仅在胃肠道、前列腺和肺部引发肿瘤，而在肾脏、胰腺、脑和卵巢等组织中未观察到明显的表型变化。这表明Par3L在某些组织中的功能更为关键，可能与其在这些组织中调控的特定生物学过程有关。例如，在胃肠道中，Par3L可能参与细胞分裂和染色体分离的调控，而在前列腺中，它可能影响细胞增殖和组织结构的维持。

在胃肠道中，Par3L的缺失导致了异常的细胞分裂和增殖，表现为更高的细胞分裂率和异常纺锤体的比例。而在前列腺中，Par3L的缺失导致了过度增生和细胞填充，表明其在维持前列腺组织结构中的作用。肺部的Par3L缺失也引发了肿瘤的形成，这进一步说明Par3L在多种组织中的肿瘤抑制功能。然而，Par3L在其他组织中的低表达或缺乏显著功能，表明其可能在某些特定组织中具有更关键的调控作用。

#### Par3L的蛋白互作网络及其功能

为了进一步探索Par3L的功能，研究者利用3xFlag标签技术标记了Par3L蛋白，并通过免疫沉淀和质谱分析鉴定了其在不同组织中的相互作用蛋白。结果显示，Par3L与多种功能蛋白相互作用，包括参与染色质重塑和纺锤体组装的蛋白，如Brd3、Brd9、Chd4、Ssrp1和Atrx；与细胞骨架和细胞外基质相关的蛋白；以及参与细胞运输、代谢和mRNA加工的蛋白。这些互作蛋白的集合表明，Par3L在多种生物学过程中发挥着重要作用，而不仅仅是细胞极性调控。

值得注意的是，Par3L在不同组织中的互作蛋白存在显著差异。例如，在胰腺中，Par3L与Retn（抵抗素）相互作用，而Retn是一种可能抑制胰岛素刺激的葡萄糖吸收的激素；在肾脏中，Par3L与Igj相互作用，Igj参与肾小球滤过功能的调控。这些组织特异性互作蛋白可能解释了Par3L在不同组织中的功能差异。此外，Par3L还与多种代谢相关蛋白相互作用，这表明它可能在调控细胞代谢和基因组稳定性方面发挥作用。

#### Par3L的肿瘤抑制功能验证

为了验证Par3L的肿瘤抑制功能，研究者在人类结肠癌细胞系CT26中进行了Par3L的敲低实验。结果表明，Par3L的缺失显著增强了细胞的克隆形成能力和锚定独立生长能力，这与小鼠模型中观察到的肿瘤发生现象一致。此外，Par3L的过表达则显著抑制了这些肿瘤特性，进一步支持其作为肿瘤抑制因子的作用。

这些结果表明，Par3L在维持细胞分裂的正确性和基因组稳定性方面具有重要作用。其缺失可能导致细胞分裂错误，进而引发基因组不稳定性，使细胞更容易积累突变并发展为癌症。这一发现为Par3L在癌症治疗中的潜在应用提供了理论基础。

#### Par3L在细胞分裂中的新角色

传统上，极性蛋白主要被认为在细胞极性形成和维持中起作用，但本研究发现Par3L在细胞分裂中也具有重要功能。特别是在胃肠道中，Par3L的缺失导致了大量异常纺锤体的形成，这可能与细胞分裂过程中染色体的不稳定性有关。纺锤体是细胞分裂过程中至关重要的结构，其正确形成和定位对于染色体的准确分离至关重要。如果纺锤体出现异常，可能导致染色体分离错误，从而引发基因组不稳定性，增加癌症风险。

这一发现拓展了我们对极性蛋白功能的认识，表明它们不仅在细胞极性调控中起作用，还可能通过影响细胞分裂的正确性来维持组织的正常功能。此外，研究还发现，Par3L可能通过调控细胞分裂方向和基因组稳定性，影响组织的发育和再生。

#### Par3L的调控机制及其在疾病中的作用

Par3L的调控机制涉及多个层面，包括其在细胞内的定位、与其它蛋白的相互作用以及其在细胞分裂中的功能。在正常情况下，Par3L通过与LKB1相互作用，抑制LKB1的激酶活性，从而维持细胞的稳定性。然而，当Par3L缺失时，这种抑制作用被解除，导致LKB1的活性增加，可能引发细胞分裂和基因组稳定性的异常。

此外，Par3L的缺失还影响了细胞运输和代谢相关蛋白的功能，这可能进一步导致细胞内环境的紊乱，增加细胞突变和异常增殖的风险。这些发现表明，Par3L可能通过多种机制调控细胞的正常功能，包括染色体稳定性、细胞分裂方向和代谢调控等。

#### 本研究的意义与未来方向

本研究揭示了Par3L在维持细胞分裂稳定性和防止肿瘤发生中的关键作用。通过构建Par3L基因敲除小鼠模型，科学家发现Par3L的缺失导致了多种组织的肿瘤形成，特别是在胃肠道、前列腺和肺部。这些结果不仅为理解Par3L的生物学功能提供了新的视角，也为相关疾病的治疗提供了潜在的靶点。

未来的研究可以进一步探讨Par3L在不同组织中的具体调控机制，以及其在肿瘤发生中的作用是否可以通过靶向其互作蛋白来干预。此外，研究还可以探索Par3L在其他疾病中的作用，如糖尿病和HIV感染，以全面了解其在生理和病理过程中的重要性。同时，Par3L在细胞分裂中的新角色也提示了其在癌症治疗中的潜在应用价值，为开发新的治疗策略提供了理论依据。