从H型血管的作用和骨密度变化角度对MRONJ（颌骨骨髓炎相关坏死）的机制进行探讨

《Journal of Controlled Release》：Mechanistic insights into MRONJ from the role of type H vessels and bone density changes

骨矿化密度差异及H型血管响应机制在双膦酸盐治疗相关颌骨坏死（MRONJ）诊断中的应用。通过CBCT和微CT分析68例MRONJ患者与71例对照组的颌骨密度比值（RDa/RDc），发现患者下颌牙槽骨密度显著高于对照组（591.79±266.67 vs 396.62±196.64 HU），且RDa/RDc比值在病例组中是对照组的2.37倍（P<0.05）。动物实验显示双膦酸盐对板障成骨（牙槽骨）和软骨内成骨（颞下颌关节）区域H型血管的影响存在差异，提示骨形成模式是MRONJ易感性的关键因素。

　　本研究聚焦于双膦酸盐（BIS）治疗对颌骨内不同类型骨形成模式和血管生成的影响，特别是与药物相关性颌骨坏死（MRONJ）的发生机制之间的关系。通过结合临床数据和实验模型，研究人员试图揭示为何MRONJ更常见于颌骨而非长骨，并探索可用于早期诊断的影像学指标。

MRONJ是一种与抗吸收药物（如双膦酸盐和地诺单抗）治疗相关的疾病，其特征是骨骼暴露且持续超过八周，且患者无头颈癌放疗史。这种疾病给患者带来显著的痛苦，严重影响生活质量。尽管目前仍以临床分级作为主要诊断手段，但其在早期诊断中的局限性使得及时干预变得困难。因此，寻找一种更早、更准确的诊断方法成为研究的重要方向。

本研究首先采用回顾性横断面分析方法，对68例MRONJ患者和71例对照组的下颌骨放射密度进行了评估。使用锥形束CT（CBCT）技术，研究人员对患者进行了影像学检查，重点关注了下颌骨不同区域的骨密度变化。结果显示，MRONJ患者的牙槽骨（RDa）和下颌体（RDb）的放射密度显著高于对照组，而髁突（RDc）的放射密度则与对照组相似。值得注意的是，RDa/RDc比值在MRONJ患者中呈现出超过两倍的增加，这一发现提示该比值可能成为MRONJ早期诊断的一个潜在生物标志物。

为了进一步验证这一假设，研究人员还建立了早期MRONJ的小鼠模型，通过给予阿仑膦酸钠（一种常用的双膦酸盐药物）观察下颌骨和胫骨的骨形成和血管生成模式。结果显示，BIS治疗对来源于膜内骨化的牙槽骨中的类型H血管密度产生了保护作用，而在来源于软骨内骨化的髁突和胫骨中则导致了类型H血管密度的增加。这一结果与临床观察相吻合，即MRONJ主要发生在牙槽骨和下颌骨区域，而非髁突。因此，类型H血管的分布差异以及BIS对不同类型骨形成模式的响应可能解释了MRONJ在不同骨骼中的发生率差异。

类型H血管是一种特殊的毛细血管亚型，其特点是高表达内皮标志物CD31和Endomucin（CD31^hi Emcn^hi）。这种血管在骨生成过程中起着关键作用，能够促进血管生成与骨生成的耦合。研究发现，双膦酸盐治疗可能会干扰类型H血管的形成，尤其是在牙槽骨的拔牙窝中，这种干扰被认为是导致MRONJ的一个重要因素。然而，在髁突和胫骨等来源于软骨内骨化的骨骼中，BIS反而促进了类型H血管的生长。这一现象表明，BIS对不同类型骨形成模式的影响可能截然不同，从而影响了MRONJ的发生位置和严重程度。

此外，研究人员还探讨了BIS治疗对不同类型骨形成模式的潜在影响机制。膜内骨化和软骨内骨化是哺乳动物骨骼发育的两种主要方式，前者主要发生在牙槽骨等快速形成骨骼的区域，后者则在髁突和胫骨等需要更长时间形成的骨骼中起作用。BIS作为一种抗吸收药物，其主要作用是抑制破骨细胞的活性，从而减少骨吸收。然而，这种作用可能会对不同类型的骨形成产生不同的影响。例如，在膜内骨化过程中，BIS可能通过减少骨吸收，维持了类型H血管的密度，从而降低了MRONJ的发生风险。而在软骨内骨化过程中，BIS可能通过促进血管生成，反而增加了MRONJ的潜在风险。

这些发现对于理解MRONJ的发病机制具有重要意义。传统观点认为，MRONJ的发生与感染密切相关，尤其是牙槽骨和下颌骨区域的细菌定植可能加重病情。然而，本研究提出，除了感染因素外，骨形成模式的差异以及类型H血管的分布变化可能也是影响MRONJ发生的重要因素。这意味着，在某些情况下，即使没有明显的感染迹象，MRONJ也可能发生，而这种发生可能与BIS对不同类型骨形成模式的调控有关。

基于上述发现，研究人员提出了一种新的影像学方法，即通过评估下颌骨牙槽骨与髁突的放射密度比值（RDa/RDc）来识别BIS治疗患者并预测MRONJ的发生可能性。这一方法具有非侵入性和可操作性，为临床提供了一种早期筛查的工具。同时，该方法还可以用于监测BIS治疗对骨密度和血管生成的影响，从而为个体化治疗方案的制定提供依据。

研究还强调了不同骨骼区域在发育和病理状态下的功能差异。例如，下颌骨的牙槽骨主要通过膜内骨化形成，而髁突则依赖于软骨内骨化。这种差异可能决定了BIS在不同骨骼区域中的作用效果。因此，在进行BIS治疗时，医生需要考虑到不同骨骼区域的形成模式，以更好地评估患者的MRONJ风险。

本研究的临床意义在于，它为MRONJ的早期诊断提供了一种新的影像学指标，同时也为理解BIS治疗对不同骨骼区域的影响提供了理论支持。这一研究结果可能有助于优化BIS治疗方案，减少MRONJ的发生率，并提高患者的治疗效果。此外，该研究还为未来相关研究提供了方向，例如探索不同类型骨形成模式对药物治疗的反应机制，以及开发更精确的影像学技术用于早期筛查和监测。

研究团队在数据收集和分析过程中采用了严格的科学方法，确保了研究结果的可靠性和有效性。通过对不同区域的骨密度进行比较，研究人员发现RDa/RDc比值的变化可能反映了BIS治疗对牙槽骨和髁突的影响。这一比值的变化可能与类型H血管的分布变化有关，而类型H血管的分布又可能受到BIS治疗的调控。因此，这一比值的变化可以作为评估BIS治疗对骨骼健康影响的一个指标。

此外，本研究还涉及了伦理审查和数据可用性声明，确保了研究的科学性和伦理性。研究团队在实验过程中遵循了相关伦理规范，并获得了伦理委员会的批准。所有数据均在研究完成后由对应作者提供，以保证研究结果的透明度和可验证性。

总之，本研究通过结合临床数据和实验模型，揭示了BIS治疗对不同类型骨形成模式的影响，以及这些影响如何与MRONJ的发生相关联。研究结果表明，RDa/RDc比值可能成为一种有效的影像学指标，用于MRONJ的早期筛查和诊断。这一发现不仅有助于提高MRONJ的早期识别能力，还可能为BIS治疗的优化提供新的思路。未来的研究可以进一步探索不同类型骨形成模式对BIS治疗的反应机制，以及如何利用这些机制开发更精准的诊断和治疗策略。