原位激活的氢键有机框架纳米酶作为NADH过氧化物酶模拟物，用于恢复体内平衡以治疗阿尔茨海默病

《Small》：In Situ Activatable Hydrogen-Bonded Organic Framework-Based Nanozyme as NADH Peroxidase Mimic Restoring Homeostasis for Treatment of Alzheimer's Disease

本研究开发了一种基于HOF的纳米酶NADH@Pre-Cu-HOF@KD8，通过螯合Aβ-Cu2+复合物减少氧化应激和Aβ毒性，恢复NAD+水平及ATP生成，靶向递送有效改善阿尔茨海默病小鼠的认知障碍及神经病理学。

　　

摘要

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）在代谢网络中起着至关重要的作用，其氧化形式NAD+水平的下降与阿尔茨海默病（AD）密切相关。然而，目前AD治疗方法的效果不尽如人意，且具有非靶向性和不精确性，再加上AD中复杂的致病因素，限制了这些治疗方法的治疗效果。为此，研究人员构建了一种基于氢键结合的有机框架（HOF）的纳米酶（命名为NADH@Pre-Cu-HOF@KD8），以调节AD中多种相互关联的稳态失衡。该纳米酶利用特定的有机单体2,2′-联吡啶-5,5′-二羧酸，通过竞争性结合从β-淀粉样蛋白（Aβ）-Cu2?中螯合神经毒性Cu2?。Cu2?与Aβ的分离减少了活性氧的生成，降低了Aβ的毒性，并减轻了小胶质细胞的激活。此外，这种基于HOF的纳米酶在结合Cu2?后具有类似NADH过氧化物酶（NPX）的催化活性，能够减轻氧化应激并提高低水平的NAD?，从而修复线粒体损伤并促进三磷酸腺苷（ATP）的生成。通过肽修饰实现靶向递送和病变特异性激活，实现了精确的时空干预。值得注意的是，在3xTg-AD小鼠模型中，该纳米酶显著改善了认知缺陷、神经病理学表现及稳态指标。通过使用这种简单的HOF平台来调节AD中的多种相互关联的病理稳态失衡（如铜毒性、NAD?耗竭、氧化应激和Aβ毒性），该策略为改善AD相关的稳态失衡提供了新的方法。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

本研究的支持数据可应合理要求向通讯作者索取。