综述：用于结合铁死亡（ferroptosis）和诊断功能的纳米治疗粒子

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Theranostic nanoparticles for combining ferroptosis and diagnostic

铁死亡是一种依赖Fe2?和Fenton反应产生ROS的非凋亡性细胞死亡方式，纳米材料通过递送铁离子或催化ROS生成可诱导铁死亡，协同化疗、光热/动力治疗及免疫疗法增强抗癌效果。

　　近年来，癌症治疗领域取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。传统治疗方法如手术、化疗、放疗和免疫疗法虽在临床广泛应用，但其高毒副作用、治疗效果有限以及肿瘤复发风险等问题始终制约着治疗效果。与此同时，肿瘤细胞对凋亡的抵抗性也使得单一依赖凋亡的治疗策略难以达到理想的疗效。为应对这些挑战，科学家们不断探索新的细胞死亡机制，其中，铁死亡（ferroptosis）作为一种新型的程序性细胞死亡方式，逐渐成为癌症治疗研究的热点。

铁死亡是近年来被发现的一种不同于凋亡、坏死、自噬等细胞死亡机制的新型过程。其特点是依赖于铁离子和活性氧（ROS）的积累，最终导致细胞膜脂质过氧化物的异常增加，从而引发细胞死亡。铁作为所有生命体不可或缺的元素，在铁死亡的启动阶段起着核心作用。细胞中存在两种主要形式的铁：亚铁离子（Fe2?）和三价铁离子（Fe3?）。其中，Fe2?具有较高的电子转移能力，是氧化还原反应中的关键参与者。在特定条件下，Fe2?与过氧化氢（H?O?）发生Fenton反应，生成具有高度反应活性的羟基自由基（·OH），这些自由基可对细胞膜和脂质成分造成破坏，进而诱发铁死亡。

鉴于铁死亡在肿瘤治疗中的潜力，研究人员开始探索如何利用铁死亡机制来设计新的治疗策略。铁死亡诱导纳米平台，如无机纳米材料，成为当前研究的重要方向。这些纳米材料能够通过多种机制实现对肿瘤细胞的靶向杀伤，同时避免对正常组织的损伤。纳米技术的发展为铁死亡诱导治疗提供了新的可能性，例如通过设计多功能纳米材料，可以同时实现药物递送、成像和治疗功能，从而提高治疗的精准性和效率。

在癌症治疗中，铁死亡诱导纳米平台的应用主要体现在以下几个方面：首先，通过控制纳米材料在肿瘤微环境中的行为，可以增强其对铁离子的利用效率，进而促进羟基自由基的生成，实现对肿瘤细胞的高效杀伤。其次，一些纳米材料能够在肿瘤细胞内诱导氧化应激，加速脂质过氧化反应，从而推动铁死亡的发生。此外，铁死亡诱导纳米平台还可以与其他治疗手段相结合，如光热治疗（PTT）、光动力治疗（PDT）、化疗和免疫治疗，以实现协同效应。这种多模式治疗策略不仅可以克服肿瘤细胞对单一治疗手段的耐受性，还能提高治疗的整体效果。

在铁死亡诱导纳米平台的研究中，无机纳米材料因其独特的物理化学性质而备受关注。例如，某些金属基纳米催化剂能够催化H?O?生成·OH，从而促进铁死亡的发生。同时，这些材料可以通过表面修饰提高其生物相容性和靶向性，使其在体内具有更长的循环时间，能够更有效地到达肿瘤部位。此外，铁死亡诱导纳米平台还具有良好的诊断功能，可以通过荧光成像、磁共振成像（MRI）等手段实现对肿瘤的精准定位和实时监测。

铁死亡诱导治疗的一个重要优势在于其对肿瘤细胞的特异性杀伤能力。与传统的凋亡诱导方式相比，铁死亡诱导治疗能够在不依赖线粒体功能和细胞色素c释放的情况下，直接破坏肿瘤细胞的膜结构。这一特性使得铁死亡诱导治疗在治疗那些对凋亡抵抗的肿瘤细胞时表现出更高的有效性。此外，铁死亡诱导治疗还能够通过调节细胞内的氧化还原平衡，影响肿瘤细胞的代谢过程，从而抑制其生长和扩散。

然而，铁死亡诱导纳米平台在临床应用中仍面临一些挑战。首先，纳米材料的生物相容性和毒性问题需要进一步优化。虽然许多研究已经表明铁死亡诱导纳米平台具有良好的安全性，但其在体内的长期影响仍需深入探讨。其次，纳米材料的制备和表征技术需要更加精确和标准化，以确保其在不同肿瘤类型中的适用性。此外，铁死亡诱导治疗的效果可能受到肿瘤微环境的影响，例如pH值、氧化还原状态和铁离子浓度等，因此需要进一步研究如何在不同的微环境中优化治疗效果。

为了克服这些挑战，研究人员正在探索多种创新策略。例如，通过设计多功能纳米材料，可以同时实现药物递送、成像和铁死亡诱导，从而提高治疗的综合效果。此外，结合多种治疗手段，如光热治疗、光动力治疗和免疫治疗，可以增强铁死亡诱导治疗的协同效应，提高治疗的精准性和有效性。这些研究不仅为癌症治疗提供了新的思路，也为开发更安全、高效的治疗手段奠定了基础。

铁死亡诱导纳米平台的研究还涉及到对肿瘤微环境的调控。肿瘤微环境通常具有较低的pH值和较高的氧化应激水平，这些条件有利于铁死亡的发生。因此，研究人员正在开发能够在肿瘤微环境中稳定存在并有效释放铁离子的纳米材料。同时，通过调控纳米材料的表面性质和功能化修饰，可以提高其在肿瘤组织中的靶向性和渗透性，从而增强治疗效果。

此外，铁死亡诱导治疗还具有一定的免疫调节作用。铁死亡的发生可以激活肿瘤细胞的免疫应答，促进抗肿瘤免疫反应的产生。例如，某些铁死亡诱导纳米平台能够通过释放特定的信号分子，激活免疫细胞，从而增强机体对肿瘤的免疫监视能力。这一特性使得铁死亡诱导治疗不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能通过增强免疫系统功能，提高治疗的整体效果。

在实际应用中，铁死亡诱导纳米平台的开发需要综合考虑多个因素，包括材料的生物相容性、靶向性、稳定性和可降解性。同时，还需要评估其在不同肿瘤类型中的适用性，并优化其在体内的分布和代谢路径。随着纳米技术的不断发展，铁死亡诱导纳米平台有望成为癌症治疗领域的重要工具，为患者提供更加个性化和精准的治疗方案。

综上所述，铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡机制，为癌症治疗提供了新的思路和策略。铁死亡诱导纳米平台，尤其是无机纳米材料，因其独特的物理化学性质和多样的功能化修饰能力，正在成为癌症治疗研究的前沿方向。未来的研究将致力于优化这些纳米材料的性能，提高其在临床应用中的安全性和有效性，同时探索其与其他治疗手段的协同效应，以期为癌症患者带来更好的治疗前景。