用于阿尔茨海默病持续释放利伐斯的明的纳米结构脂质载体的开发与表征

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Development and Characterization of Nanostructured Lipid Carriers for Sustained Rivastigmine Delivery in Alzheimer’s Disease

阿尔茨海默病药物治疗面临生物利用度低和副作用多等问题，研究采用双乳液法制备含C888和TAC的纳米囊泡（NLCs）递送RHT，通过优化工艺参数提升包封率与稳定性，减少口服给药的代谢损失，并验证TAC作为液体脂质对药物递送性能的改善作用。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种广为人知的不可逆神经退行性疾病，主要表现为逐渐的功能和认知能力衰退，以及行为模式的变化。这种疾病的发生受到遗传、环境和生活方式等多重因素的影响，尽管其确切的发病机制尚未完全明确，但已有多种假说试图解释其发展过程。其中，AD与胆碱能系统功能障碍之间的联系被广泛提出，主要是由于神经递质乙酰胆碱的逐渐减少所导致。目前，针对AD的治疗策略通常包括抑制乙酰胆碱酯酶（该酶负责分解乙酰胆碱）以及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA receptor）拮抗作用。虽然现有的药物可能有助于减缓AD的进展，尤其是在控制痴呆症状和提升患者生活质量方面，但它们无法提供彻底的治愈手段。迄今为止，仅有四种药物被批准用于AD治疗：利瓦斯汀（Rivastigmine）、加兰他敏（Galantamine）和多奈哌齐（Donepezil）作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，而美金刚（Memantine）则作为NMDA受体拮抗剂。

利瓦斯汀氢酒石酸盐（Rivastigmine hydrogen tartrate, RHT）是一种选择性作用于中枢神经系统的药物，它能够以伪不可逆的方式抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。RHT被归类为BCS（生物药剂学分类系统）第Ⅲ类药物，具有高溶解性和低渗透性特征，这使得其进入大脑的效率较低。因此，RHT在口服后容易受到代谢和分解的影响，导致其半衰期较短（约1小时）、生物利用度较低（约36%）以及快速排泄，这些因素都限制了其治疗效果，并促使患者需要频繁服药。此外，口服RHT还可能引发胆碱能系统的副作用，如腹痛、恶心和呕吐等。频繁服药不仅增加了患者的用药负担，还可能导致血药浓度波动，增加副作用的发生率，进而影响患者的依从性。而AD患者由于自身记忆和认知能力的下降，依从性问题尤为突出。

为了改善RHT的治疗效果和患者依从性，已有研究尝试通过不同的给药途径进行优化。例如，Exelon?贴剂是一种每天一次的透皮给药方式，其最大血药浓度（C_max）低于口服制剂，但达到峰值时间（T_max）则延长了14倍。这种给药方式不仅提高了药物的生物利用度，还减少了副作用的发生率，从而提升了患者对治疗的接受度。然而，Exelon?贴剂仍存在一些局限性，如在24小时内的药物释放量仅为总剂量的50%左右，因此需要更高的初始剂量。此外，药物从贴剂中释放的半衰期较短（约3.4小时），这也限制了其在体内的持续作用。

针对上述问题，研究人员开始探索利用纳米技术提高RHT的脑靶向性和生物利用度。纳米技术作为一项新兴的药物递送策略，被认为能够有效克服血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）并提升药物在大脑中的靶向能力。通过将RHT封装在纳米颗粒（nanoparticles, NPs）中，可以实现更稳定的药物释放、更有效的脑渗透以及减少药物的代谢和降解。此外，纳米颗粒还能保护药物免受外界环境的影响，延长其在体内的作用时间，从而减少给药频率，提高治疗效果和患者依从性。

在纳米颗粒的众多类型中，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）因其独特的物理化学性质，被认为是更高效的脑靶向药物递送系统。LNPs具有良好的生物相容性和生物可降解性，能够有效规避肝脏的网状内皮系统（reticuloendothelial system），从而延长其在体内的循环时间。此外，LNPs的小尺寸和脂溶性特性有助于其穿透血脑屏障，实现对大脑的靶向输送。通常，LNPs的粒径范围在1-100纳米之间，这使得它们能够更有效地通过生理屏障并到达靶向组织。

LNPs可以根据其核心的物理状态分为固体脂质纳米颗粒（solid lipid nanoparticles, SLNs）和纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carriers, NLCs）。SLNs由固体脂质构成，而NLCs则由液态脂质和固体脂质的混合物组成。这种结构上的差异赋予了NLCs更高的药物负载能力，因为液态脂质的加入会破坏固体脂质的有序排列，从而在核心中形成更多的空隙，使得药物更容易被包裹。此外，NLCs相比SLNs具有更好的稳定性和更少的药物泄漏，这使其在药物递送领域更具优势。

在RHT的纳米颗粒制备过程中，选择合适的脂质材料至关重要。Compritol? ATO 888（C888）作为一种常用的固体脂质，具有良好的乳化性能和生物相容性，能够形成不规则的晶体结构，从而更好地包裹水溶性药物。而α-生育酚乙酸酯（α-tocopherol acetate, TAC）则作为液态脂质被引入，以提高NLCs的药物负载能力和稳定性。TAC不仅具有抗氧化作用，还被认为对改善AD患者的神经功能有潜在益处。因此，将TAC作为液态脂质成分，有助于增强NLCs的药物输送能力，同时减少AD患者因氧化应激引起的神经损伤。

在制备RHT负载的NLCs时，研究采用了双乳化技术（double emulsion method），这是一种适用于水溶性药物的封装方法。与传统的有机溶剂法相比，双乳化技术避免了有机溶剂的使用，从而降低了制药过程中的安全风险。此外，双乳化技术能够实现更均匀的药物分布，提高纳米颗粒的包封率（%EE）和粒径（PS），从而优化药物的释放行为和靶向性。研究发现，缩短超声处理时间可以提高包封率，同时保持可接受的粒径范围。此外，改变总脂质含量和TAC的比例也会显著影响NLCs的特性，如粒径和包封率。总体而言，通过调整这些参数，可以进一步优化RHT的纳米颗粒制剂，使其更符合临床应用的需求。

纳米技术在药物递送领域的应用不仅限于提高药物的生物利用度，还能够改善药物的稳定性和安全性。例如，通过使用适当的脂质材料和制备方法，可以减少药物在体内的降解，提高其在体内的作用时间。此外，纳米颗粒还可以通过不同的给药途径，如静脉注射、口服、鼻腔给药等，实现更广泛的药物应用。对于RHT这类水溶性药物，纳米颗粒的使用可以显著提高其在体内的稳定性和生物利用度，从而减少给药频率和副作用的发生率。

目前，已有多种研究尝试将RHT封装在纳米颗粒中，以提高其治疗效果。例如，一些研究使用了SLNs和NLCs作为RHT的载体，并通过不同的制备方法，如高压均质化、微乳化和超声处理等，来优化其性能。然而，这些研究大多集中在RHT的脂溶性特性上，而较少关注其水溶性特性。因此，针对RHT的水溶性特点，开发一种更有效的纳米颗粒递送系统显得尤为重要。通过双乳化技术制备的NLCs不仅能够提高RHT的包封率和稳定性，还能减少其在体内的代谢和降解，从而提高其在体内的血药浓度和作用时间。

此外，研究还发现，TAC与RHT的联合使用可能对AD患者的治疗效果产生积极影响。TAC作为一种抗氧化剂，能够减少氧化应激对神经细胞的损伤，从而延缓AD的进展。因此，将TAC作为NLCs的组成部分，不仅有助于提高RHT的递送效率，还可能增强其对AD的治疗作用。这种协同效应使得TAC成为一种理想的纳米颗粒载体材料，特别是在改善AD患者神经功能和延缓疾病进展方面。

综上所述，针对RHT的纳米颗粒递送系统，尤其是基于C888和TAC的NLCs，具有重要的研究价值和临床应用潜力。通过优化制备参数，如超声处理时间、总脂质含量和TAC比例，可以进一步提高NLCs的性能，使其更适用于AD的治疗。同时，避免有机溶剂的使用不仅提高了药物的安全性，还符合现代制药行业对绿色合成和可持续发展的要求。未来，随着纳米技术的不断发展和应用，有望开发出更多高效、安全且具有临床应用前景的AD治疗药物。