慢性活动性Epstein-Barr病毒感染患者中噬血综合征风险分层评分的制定与验证：一项为期10年的回顾性队列研究

《Journal of Infection and Public Health》：Development and validation of a risk stratification score for hemophagocytic syndrome in chronic active Epstein-Barr virus infection: A 10-year retrospective cohort study

慢性活动性EBV感染（CAEBV）患者HLH风险预测模型构建及验证。采用回顾性队列研究，纳入165例CAEBV患者，通过Cox回归分析发现细胞减少（HR 1.70）、血浆EBV-DNA载量（HR 2.02）、ALT（HR 1.34）、铁蛋白（HR 1.01）和甘油三酯（HR 1.21）为独立预测因子。构建的评分模型与 nomogram 均显示良好校准（AUC >0.7）和临床效用，支持早期干预。

　　该研究聚焦于慢性活动性EBV感染（CAEBV）患者中，发展为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的风险因素识别及风险分层模型的构建。通过分析165名CAEBV患者在3年内的临床数据，研究者发现超过一半的患者（59.4%）最终发展为HLH，表明HLH是CAEBV患者预后不良的主要原因。研究团队采用回顾性队列研究设计，结合Cox回归分析和风险分层模型，以期为临床医生提供一个快速、准确的工具，帮助识别高风险患者并进行早期干预。

CAEBV是一种由EBV引发的慢性感染性疾病，通常表现为系统性炎症和淋巴细胞异常增殖。该病在青少年和成人中较为常见，其病程具有较长的潜伏期和潜在的致命性，尤其在发展为HLH时。HLH是一种由免疫系统异常激活引起的严重疾病，常伴随多器官功能障碍和高死亡率。由于缺乏特异性临床特征，HLH的诊断往往存在延迟，而其快速进展可能导致生命危险。因此，建立一个有效的风险评估模型，有助于提高HLH的早期识别率，从而改善患者的预后。

研究结果显示，CAEBV患者发展为HLH的独立预测因素包括血细胞减少、血浆EBV-DNA载量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、铁蛋白（FER）和甘油三酯（TG）。这些指标在统计学上具有显著性，并且能够有效区分HLH与非HLH患者。具体而言，血细胞减少与HLH的发展密切相关，其风险比（HR）为1.70，表明患者出现血细胞减少时，HLH发生的风险显著增加。血浆EBV-DNA载量作为病毒活跃程度的指标，其HR为2.02，进一步说明病毒复制水平是HLH发生的重要因素。ALT和FER的HR分别为1.34和1.01，提示肝脏功能异常和铁蛋白水平升高也是重要的预后指标。TG的HR为1.21，表明高甘油三酯水平与HLH的发生率呈正相关。

为了评估这些风险因素的预测能力，研究者构建了两个模型：一个基于多变量Cox回归的诺莫图（Nomogram）模型，以及一个简化风险评分系统。诺莫图是一种可视化工具，可以将多个变量转化为评分点，进而估算个体HLH进展的概率。简化评分系统则根据独立预测因子的HR值，将连续变量转化为分级变量，使得风险评估更加直观且便于临床应用。这两个模型在3年内的预测性能均表现出良好的区分度（AUC > 0.7）和校准能力，表明其在临床实践中的可靠性。

此外，研究还通过Kaplan-Meier生存分析和时间依赖性ROC曲线评估了模型的稳定性。结果显示，模型在不同时间点的预测能力均保持较高水平，且在内部交叉验证中表现良好。这表明，无论是诺莫图还是简化评分系统，都能在不同时间段内有效预测HLH的发展。同时，净重分类指数（NRI）和整合判别改善指数（IDI）分析进一步验证了这两个模型在预测HLH方面的临床价值。特别是简化评分系统，其在不同时间点的预测性能与诺莫图相当，具有较高的临床适用性。

值得注意的是，研究还发现，在城乡地区之间，CAEBV患者发展为HLH的风险存在显著差异。乡村地区的患者中位HLH进展时间为368天，而城镇地区的患者则为1032天，提示农村地区的医疗资源不足可能是影响HLH发生率的重要因素。这可能与诊断延迟、治疗不及时以及缺乏专业医疗团队有关。因此，提高农村地区的医疗条件和提高对CAEBV及其并发症的重视，是降低HLH发生率的关键。

研究团队在讨论部分指出，尽管HLH的发生机制尚未完全阐明，但已有研究表明，遗传易感性和环境因素的相互作用可能在其中起重要作用。例如，某些患者可能因基因突变或免疫缺陷而更容易发展为HLH。此外，EBV感染与多种自身免疫性疾病如多发性硬化症之间的潜在联系也引起了科学界的关注。这表明，EBV可能不仅仅是一种病毒性感染，还可能在某些情况下引发复杂的免疫反应，进而导致系统性炎症和多器官损害。

在临床表现方面，研究发现CAEBV患者中，HLH组在肝脏功能异常、隐血阳性、低蛋白血症和血细胞减少等方面表现出更严重的症状。这提示医生在评估CAEBV患者时，应特别关注这些指标的变化，并在早期识别高风险患者时采取积极的干预措施。例如，对于被划分为高风险（总评分>3）的患者，应考虑尽早进行骨髓检查，即使尚未完全符合HLH的诊断标准。而对于总评分刚好低于高风险阈值（如3分）的患者，也应考虑进行早期检查，以排除其他可能的并发症，如淋巴瘤或广泛性感染。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，作为一项回顾性研究，其结果可能受到样本选择偏差的影响。不同医院的医疗资源、治疗依从性和保险类型可能对患者的预后产生影响，因此模型的推广需要更多的前瞻性数据支持。其次，由于研究受限于当地的医疗条件，未能对病理亚型或基因型进行深入分析，这可能影响模型的全面性。此外，将连续变量转化为分级变量可能会导致信息损失，并可能影响模型的校准和风险比估计的准确性。最后，由于模型的开发和验证均基于同一队列，可能存在过拟合的风险，因此未来需要在独立队列中进行前瞻性验证，以确保模型的广泛适用性。

总体而言，这项研究为CAEBV患者提供了重要的风险评估工具，有助于识别高风险个体并实现早期干预。通过将血细胞减少、血浆EBV-DNA载量、ALT、FER和TG等关键指标纳入模型，研究团队构建了一个具有高准确率和临床实用性的风险分层系统。这一成果不仅对CAEBV的诊断和治疗具有指导意义，也为进一步探索EBV感染与HLH之间的关系提供了新的思路。未来的研究可以结合更多的临床和病理数据，进一步优化模型并拓展其应用范围，以期为更多患者带来福音。