与慢性乙型肝炎患者从TDF转为TAF相关的因素：一项韩国全国性队列研究

《Journal of Infection and Chemotherapy》：Factors Associated With TDF-to-TAF Switching in Chronic Hepatitis B: A Nationwide Cohort Study in South Korea

慢性肝炎B患者TDF转TAF影响因素分析。回顾性队列研究纳入2017年11月1日接受TDF治疗的95819名成人慢性乙肝患者，跟踪1年发现1.4%转用TAF。 Cox回归显示男性、≥60岁、高血压、肾病、骨病及ACEI/ARB联用为独立预测因素，而肝细胞癌及NSAIDs使用降低转药风险。首尔三级医院转药率最高，与现行医保准入标准（肾/骨病证据）存在实践缺口。

　　慢性乙型肝炎（CHB）作为全球重要的健康问题之一，是肝细胞癌（HCC）的主要诱因。在韩国，慢性乙型肝炎导致的肝细胞癌病例中，超过70%与该疾病有关。尽管目前治疗目标是彻底清除乙型肝炎病毒（HBV），但这一目标仍难以实现，现有治疗方案主要致力于防止疾病进展至肝硬化和肝细胞癌。口服核苷（酸）类似物在慢性乙型肝炎管理中起着关键作用，通过抑制HBV聚合酶和抑制病毒复制，从而减缓疾病的进程。

然而，长期使用抗病毒药物的安全性问题仍然备受关注。以替诺福韦二吡呋酯（TDF）为代表的抗病毒药物虽然在治疗慢性乙型肝炎方面效果显著，但也伴随着一些不良反应，如肾毒性、骨矿物质密度（BMD）下降等。这些不良反应可能引发急性或慢性肾功能衰竭、低磷血症和范可尼综合征等严重后果。随着慢性乙型肝炎患者群体逐渐老龄化，合并症的增加使得这些副作用的影响更加显著。

为了解决这些问题，替诺福韦阿芬胺（TAF）作为一种新型靶向前药被开发出来。TAF相比TDF具有更高的肝选择性，能够在较低剂量下提供相似的抗病毒效果，同时显著减少肾和骨的毒性。TAF于2017年11月在韩国获得报销资格，随后成为一线治疗药物，但其报销标准与临床指南之间存在一定的差异。尽管临床指南建议在肾功能不全或骨疾病患者中优先使用TAF，但在实际操作中，患者只有在满足严格的报销条件时才能进行TDF向TAF的转换。这些条件包括eGFR（估算肾小球滤过率）低于60 mL/min/1.73 m2、T-score低于-2.5或影像学确认的骨质疏松性骨折等。

因此，尽管TAF的使用在临床指南中被推荐，但实际应用中，患者可能因为未能达到报销标准而继续使用TDF，即使他们符合指南中的使用建议。这种临床指南与报销政策之间的脱节可能会阻碍高风险患者及时获得更安全的治疗方案。

本研究旨在分析在TAF引入后的第一年内，患者从TDF转换到TAF的决定因素。研究对象为2017年11月1日，即TAF获得报销资格当天，正在接受TDF治疗的成年慢性乙型肝炎患者。通过对这些患者进行为期一年的回顾性队列研究，我们追踪了抗病毒处方的使用情况，并识别了那些转换为TAF的患者。转换率计算为每100人月的事件数。为了评估影响转换的因素，我们采用了Cox比例风险模型进行分析。

研究结果显示，在所有接受TDF治疗的患者中，有1.4%在TAF引入后的第一年内完成了转换。转换更可能发生在男性、年龄较大的患者以及患有高血压、肾病或骨病的患者中。同时，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）或血管紧张素II受体阻断剂（ARBs）的患者转换的可能性更高，而使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或患有肝细胞癌的患者则转换的可能性较低。此外，居住在首尔以及在三级医院接受治疗的患者转换率高于其他地区或医疗机构的患者。

这些发现表明，尽管肾病和骨病患者转换率较高，符合报销标准，但其他高风险群体，如老年患者、男性患者、高血压患者以及同时使用ACEis/ARBs的患者，虽然没有达到严格的报销条件，但仍然可能因临床指南的推荐而考虑转换。这些患者可能因为潜在的肾功能损害或骨矿物质密度下降而面临更高的风险，因此即使在没有明确证据的情况下，也可能需要更早的转换以预防并发症的发生。

研究还发现，患者所在的地区和医疗机构对转换决策具有重要影响。首尔和三级医院的转换率明显高于其他地区，这可能与这些地区医疗资源的丰富性、医生对新药物的熟悉程度以及患者对新治疗方案的认知有关。然而，这也反映出在其他地区可能存在医疗资源不足或医生对TAF使用指南不够熟悉的情况，从而影响了患者的转换决策。

在讨论部分，我们进一步分析了TAF转换的临床和人口学决定因素。研究结果表明，男性、年龄≥60岁、高血压、肾病、骨病以及同时使用ACEis/ARBs的患者更有可能进行TAF转换。这些因素可能与患者的生理特征、疾病严重程度以及药物相互作用有关。例如，男性患者可能由于激素水平的不同，更容易出现骨密度下降；年龄较大的患者可能因为肾功能的自然衰退而更易受到TDF的副作用影响；高血压患者可能因为长期使用某些药物而增加了肾功能受损的风险。

此外，同时使用ACEis/ARBs的患者转换率较高，这可能是因为这些药物本身对肾功能有影响，因此医生可能更倾向于将患者转换为TAF以减少进一步的肾功能损害。然而，使用非甾体抗炎药的患者转换率较低，这可能与这些药物的潜在肾毒性有关，使得医生在转换决策上更加谨慎。

研究的结论指出，尽管肾病和骨病是TAF转换的主要预测因素，与报销标准一致，但其他因素如年龄、性别、高血压以及ACEis/ARBs的使用也显著增加了转换的可能性。这些发现提示我们，除了严格符合报销标准的患者外，还有其他高风险群体可能需要更早的转换以避免并发症的发生。因此，未来政策的修订应考虑这些因素，以更好地协调临床实践与报销框架之间的关系。

本研究的数据来源为韩国卫生保险审查与评估服务局（HIRA）提供的定制研究数据。所有数据均经过去标识化处理，并通过韩国医疗大数据中心获取。研究数据集是通过提取预定义的诊断代码、程序代码和药物记录构建的，用于学术研究。所有分析均通过远程访问HIRA的安全服务器，并使用其在线分析平台进行。

在研究的基线特征部分，我们发现，共有98,548名患者在2017年11月1日接受TDF治疗，最终纳入分析的患者为95,819名。其中，男性占63.7%，女性占36.3%。年龄分布在50-59岁之间的患者比例最高，为32.7%。合并症包括高血压（23.3%）、糖尿病（17.4%）和肝硬化（28.3%）。肾病和骨病分别出现在1.9%和6.0%的患者中，这些疾病在使用TDF时需要特别关注。

同时使用其他药物的患者，如ACEis/ARBs，也与更高的转换率相关。这可能表明，医生在评估患者的整体健康状况时，会考虑到这些药物的潜在影响，并据此做出转换决策。此外，研究还发现，患者所在地区的医疗资源和机构级别对转换决策具有显著影响，这可能与医生对新药物的了解程度、患者对新治疗方案的接受度以及医疗系统的报销政策有关。

综上所述，本研究揭示了在TAF引入后的第一年内，患者从TDF转换到TAF的决定因素。这些因素不仅包括肾病和骨病等明确的报销标准，还包括性别、年龄、高血压以及ACEis/ARBs的使用等其他临床和人口学特征。这些发现为未来的政策修订提供了重要参考，有助于改善临床实践与报销框架之间的协调，从而更好地满足高风险患者的治疗需求。