一项关于台湾产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌分子流行病学的纵向七年多中心研究：金属β-内酰胺酶的负担

《Journal of Infection and Public Health》：A longitudinal seven-year multicenter study on the molecular epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacterales in Taiwan: the burden of metallo-β-lactamases

台湾地区2018-2024年肠杆菌目碳青霉烯酶耐药病原体分子流行病学研究表明，金属β-内酰胺酶（MBL）携带菌株占比从22.3%增至40%，并首次检出多重碳青霉烯酶（M-CPE）病原体。主要携带基因包括NDM-5、OXA-181和IMP-8，其中大肠杆菌占M-CPE的79.4%。研究揭示了基因组合多样性及跨物种传播风险，强调加强感染控制、持续基因组监测和优化抗生素管理的重要性。

　　随着新型抗菌药物的引入，多重耐药菌株的威胁迅速显现。这些耐药菌株中，金属β-内酰胺酶（MBL）产生型碳青霉烯耐药肠杆菌（MBL-CRE）尤为严峻，严重限制了临床治疗的选择。本研究旨在探讨台湾地区当前MBL-CRE的流行情况及其分子流行病学特征，特别是MBL生产者。通过一项为期七年的多中心纵向研究，从2018年至2024年，我们收集了临床分离的碳青霉烯耐药肠杆菌，并对其进行了碳青霉烯酶基因的筛查。

研究共纳入了1743株碳青霉烯酶产生型肠杆菌（CPE）。最常见的菌种是肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae），占58.5%，其次是大肠埃希菌（Escherichia coli）和肠杆菌属复合群（Enterobacter cloacae complex），分别占21.2%和7.8%。这些菌株主要来源于尿液和呼吸道标本。在这些菌株中，67.3%携带非MBL基因，而32.7%携带MBL基因，且两者在研究期间均呈现显著上升趋势（p < 0.001）。此外，我们还观察到了多种碳青霉烯酶产生型肠杆菌（M-CPE）的显著出现，特别是在肺炎克雷伯菌中，其携带的碳青霉烯酶基因组合表现出最大的多样性，而大肠埃希菌则以同时携带blaOXA-181和blaNDM-5基因的比例最高。

总体来看，MBL生产者在所有CPE中的比例从2018年的22.3%（95% CI, 15.2–30.4%）上升至2024年的40%（95% CI, 34.9–45%），这一变化具有统计学意义（p = 0.02）。在六种最常被识别的CPE菌种中，肺炎克雷伯菌和克雷伯菌属（Citrobacter koseri）主要与非MBL基因相关，而大肠埃希菌、肠杆菌属复合群、克雷伯菌属（Citrobacter freundii）和肠杆菌属（Serratia marcescens）则几乎全部与MBL基因相关。

这一研究结果凸显了MBL-CRE的迅速增长，强调了加强感染控制措施、持续的基因组监测以及实施有效的抗菌药物管理计划的迫切需求。此外，研究还指出，碳青霉烯酶基因的传播可能与移动遗传元件（如质粒）有关，而这些质粒在不同细菌物种间的传播能力对耐药性的扩散具有重要影响。在研究期间，某些特定的碳青霉烯酶基因，如blaKPC-2和blaOXA-181，逐渐成为主要的耐药机制，显示出其在临床和公共卫生领域的广泛影响。

值得注意的是，2023年MBL-CRE的比例出现了短暂下降，这可能与感染控制措施的实施以及某些耐药菌株的减少有关。然而，2024年这一比例再次上升，达到了研究期间的峰值。这一波动反映了碳青霉烯耐药菌株在不同年份中受多种因素影响，包括公共卫生政策的变化、抗菌药物的使用情况以及环境因素。

研究还指出，不同碳青霉烯酶基因在不同细菌物种中的分布情况存在显著差异。例如，blaKPC-2主要存在于肺炎克雷伯菌中，而blaOXA-181则广泛分布于多种细菌，包括大肠埃希菌和克雷伯菌属（Citrobacter koseri）。这些发现不仅揭示了碳青霉烯耐药菌株的分子特征，还为理解其传播机制提供了重要线索。

在讨论部分，研究团队进一步分析了碳青霉烯酶基因的地理分布及其在不同环境中的传播潜力。例如，blaNDM-1在多种水环境中被发现，包括河流、湖泊、地下水、自来水、医院污水、畜牧废水、工业废水和污水处理厂，这表明碳青霉烯酶基因可能通过人类活动传播至环境，并对公共卫生构成威胁。此外，blaIMP-8和blaVIM-1等基因在不同地区表现出不同的流行趋势，这些基因的传播可能与特定的质粒类型和遗传结构有关。

研究还指出，碳青霉烯酶产生型肠杆菌（CPE）的感染通常与较差的临床结果相关，尤其是MBL-CPE和M-CPE。由于针对MBL的抗菌药物有限，治疗失败的风险较高。因此，进一步的研究需要关注这些菌株的完整抗菌谱，特别是新型抗菌药物的最小抑菌浓度（MIC）和耐药性分布情况。

本研究的局限性包括：由于仅在台湾地区进行，可能低估了MBL-CRE的真实负担；研究未对所有可能的MBL基因进行测试；排除了一些可能因使用某些抗菌药物而表现出较低耐药性的菌株；以及未能对所有排除的CPE菌株进行PFGE或全基因组测序（WGS）分析以确定其克隆性。这些局限性提示未来的研究应更加全面，以更好地理解碳青霉烯耐药菌株的传播和演化。

总体而言，这项为期七年的多中心研究为台湾地区碳青霉烯酶产生型肠杆菌的分子流行病学提供了详尽的数据。研究揭示了MBL-CRE的显著增长趋势，并指出多种碳青霉烯酶基因在不同细菌物种中的传播潜力。这些发现不仅有助于理解碳青霉烯耐药菌株的现状，还为制定有效的防控策略提供了科学依据。加强全国范围内的基因组监测，利用全基因组测序技术分析耐药菌株的克隆性和传播机制，是未来研究的重点。同时，持续的感染控制措施、新型抗菌药物的研发以及抗菌药物管理计划的实施，对于遏制碳青霉烯耐药菌株的进一步扩散至关重要。