CD36介导的长链脂肪酸在角质形成细胞中的转运通过增加线粒体活性氧种类，促进了类似银屑病的皮肤炎症反应

《Journal of Investigative Dermatology》：CD36-mediated long-chain fatty acids transport in keratinocytes promotes psoriasis-like skin inflammation through increasing mitochondrial reactive oxygen species

CD36通过介导长链脂肪酸（LCFAs）的摄取调控角质形成细胞脂质代谢-炎症信号轴，促进银屑病病理发展，抑制CD36可缓解炎症。

　　在皮肤疾病研究领域，特别是与银屑病相关的炎症机制中，CD36这一分子的发现和应用具有重要意义。银屑病是一种慢性炎症性疾病，其典型特征是皮肤出现明显的红斑和鳞屑，同时伴有系统性的代谢异常。近年来，越来越多的研究表明，皮肤中的脂质代谢变化与表皮细胞功能障碍在银屑病的发病过程中起着关键作用。其中，CD36作为一类重要的脂肪酸转运蛋白，其在多种炎症性疾病中的作用已被广泛报道，但在银屑病中的具体机制仍然不够明确。

CD36在多种组织中广泛表达，主要负责长链脂肪酸（LCFAs）的转运。在银屑病患者和IMQ（咪喹莫特）诱导的模型小鼠中，CD36的表达水平显著升高，且与疾病的严重程度呈正相关。这些发现提示CD36可能在银屑病的炎症反应中扮演重要角色。为了进一步验证这一点，研究人员通过构建特定的CD36基因敲除小鼠模型以及使用CD36的抑制剂磺酰琥珀酰亚胺基油酸（sulfosuccinimidyl oleate, SSO）进行局部治疗，发现这些处理能够有效缓解银屑病样炎症。这一结果不仅支持了CD36在银屑病中的作用，也为开发新的治疗策略提供了依据。

在细胞层面，CD36通过促进LCFAs进入表皮细胞，导致细胞内脂质的积累，并进一步激活化学因子的表达。其中，CXCL2和CCL20是两种重要的趋化因子，它们分别能够招募中性粒细胞和表达CCR6的T细胞。这些细胞在银屑病的炎症反应中起着关键作用，因此CD36介导的脂肪酸转运可能在推动炎症反应中发挥重要作用。此外，CD36促进的脂肪酸摄入还会干扰线粒体功能，导致线粒体活性氧（mtROS）的产生，从而激活NF-κB信号通路，促进化学因子的合成。这一机制的揭示不仅加深了我们对银屑病发病机制的理解，也为探索CD36作为治疗靶点提供了理论基础。

银屑病的发病机制复杂，涉及多种细胞和分子的相互作用。表皮细胞的过度增殖和真皮层免疫细胞的大量浸润是银屑病皮肤病变的两个主要特征。这些细胞的异常行为不仅与局部炎症有关，还可能引发系统性的代谢紊乱。因此，研究皮肤微环境中代谢介质对表皮细胞行为的影响，对于揭示银屑病的发病机制具有重要意义。近年来，研究发现皮肤脂质，包括游离脂肪酸（FFAs）、神经酰胺（ceramides）、脂肪酰神经酰胺（acylceramides）和胆固醇，对表皮细胞的功能具有重要影响。其中，FFAs不仅在维持表皮屏障完整性方面发挥关键作用，还参与细胞信号传导、炎症调节以及多种皮肤相关过程。

在银屑病患者的皮肤病变中，FFAs的水平发生了显著变化，尤其是长链脂肪酸的浓度升高。这些变化可能与疾病的进展密切相关。例如，Guo等人的研究发现，银屑病患者的血清中长链脂肪酸的浓度显著增加，这种增加与促炎性细胞因子IL-17A的水平升高相关，而IL-17A是银屑病中一个重要的致病因子。此外，有研究检测到银屑病皮肤病变和外周血中存在大量生物活性脂肪酸代谢产物，进一步支持了脂肪酸代谢在银屑病中的重要性。然而，尽管已有这些发现，目前对脂肪酸在银屑病病变中的具体作用及其对表皮细胞的影响仍然缺乏深入理解。

在银屑病的发病过程中，CD36的表达水平显著升高，且与疾病严重程度密切相关。这提示CD36可能在银屑病的炎症反应中起着关键作用。为了进一步验证这一假设，研究人员通过RNA测序分析了银屑病患者和健康对照组的皮肤样本，发现CD36的mRNA水平在银屑病患者中显著上调。这一结果通过定量实时聚合酶链反应（qPCR）进一步得到确认。此外，CD36的蛋白水平在银屑病患者的皮肤病变中也表现出显著升高，表明CD36的表达不仅在转录水平上受到影响，也在翻译后水平上发生变化。

为了深入了解CD36在银屑病中的作用，研究人员还进行了更深入的实验分析。通过气相色谱-质谱联用技术（GC-MS），研究人员检测到银屑病患者的皮肤病变中，多种脂肪酸的浓度显著增加，尤其是长链脂肪酸。这些脂肪酸的积累可能与CD36的介导作用密切相关。在体外实验中，CD36被发现能够促进长链脂肪酸进入表皮细胞，导致细胞内脂质的积累，并进一步激活化学因子的表达。这些化学因子的激活不仅能够招募中性粒细胞和表达CCR6的T细胞，还可能促进炎症反应的持续和加重。

进一步的机制研究显示，CD36介导的长链脂肪酸摄入会干扰线粒体功能，导致线粒体活性氧的产生，从而激活NF-κB信号通路。这一信号通路的激活不仅能够促进化学因子的合成，还可能引发一系列炎症反应，如细胞因子的释放、免疫细胞的激活和迁移等。这些机制的揭示不仅加深了我们对银屑病发病机制的理解，也为探索CD36作为治疗靶点提供了新的思路。

在临床样本方面，本研究使用的所有皮肤病变和血液样本均来自武汉协和医院皮肤科。这些样本均符合以下标准：1）确诊为寻常型银屑病；2）年龄在18至75岁之间；3）体重指数（BMI）在18.5至24 kg/m2之间；4）没有伴随肿瘤或代谢性疾病。疾病的严重程度通过PASI评分进行评估。正常皮肤和血液样本则来自年龄、性别和BMI与患者匹配的健康个体，以确保实验的可比性。

在伦理方面，本研究遵循《赫尔辛基宣言》的指导原则，并获得了所有受试者的书面知情同意。本研究已通过华中科技大学同济医学院附属协和医院的医学伦理委员会批准。所有实验动物均在无特定病原体（SPF）条件下饲养，动物实验的实施也获得了同济医学院的动物实验伦理委员会批准。这些伦理规范的遵守确保了研究的科学性和伦理性。

在数据可用性方面，本研究未产生或分析任何新的数据集。所有在本研究中产生的和分析的数据均已包含在本文及其补充材料中。这一数据管理方式确保了研究结果的透明性和可重复性。

在利益冲突方面，本文作者声明不存在利益冲突。这一声明表明研究的客观性和独立性，确保了研究结果的真实性和可靠性。

在作者贡献方面，本研究的构思由Juan Tao、Jiajia Lan和Biling Jiang共同完成；实验方法由Jiajia Lan、Biling Jiang、Xinyue Zhang、Yuting Xia、Zhen Cai、Yan Xiong和Jing Yang共同设计；实验调查由Jiajia Lan和Biling Jiang、Xinyue Zhang共同完成；数据可视化由Jiajia Lan、Biling Jiang和Xinyue Zhang负责；资金获取由Juan Tao、Jiajia Lan、Yan Li和Biling Jiang共同完成；项目管理由Jiajia Lan和Juan Tao负责；监督由Juan Tao负责；论文的初稿撰写由Jiajia Lan、Biling Jiang和Xinyue Zhang共同完成；论文的审阅和修改由Jiajia Lan、Biling Jiang、Xinyue Zhang和Juan Tao共同完成。这些分工确保了研究的顺利进行和成果的全面呈现。

在未引用参考文献方面，本文提到了Wang等人在2021年的研究，但未引用其他相关文献。这一部分可能是因为研究重点在于CD36和脂肪酸代谢在银屑病中的作用，而非广泛引用其他相关研究。然而，这并不影响本文的科学性和严谨性。

综上所述，本研究揭示了CD36在表皮细胞中的关键作用，特别是在银屑病的脂质代谢与炎症反应之间的相互作用中。CD36的表达水平在银屑病患者和模型小鼠中显著升高，且与疾病严重程度呈正相关。通过抑制CD36，研究人员能够有效缓解银屑病样炎症，表明CD36可能是一个重要的治疗靶点。此外，CD36介导的长链脂肪酸摄入会干扰线粒体功能，导致线粒体活性氧的产生，从而激活NF-κB信号通路，促进化学因子的合成。这些发现不仅加深了我们对银屑病发病机制的理解，也为未来的治疗策略提供了新的思路。