鲁索替尼乳膏能够迅速缓解瘙痒症状和特应性皮炎的体征，其疗效与相关生物标志物之间存在相关性

《Journal of Investigative Dermatology》：Ruxolitinib Cream Demonstrated Rapid Reductions in Itch and Atopic Dermatitis Signs That Correlated With Biomarkers

特应性皮炎患者使用1.5% ruxolitinib乳膏28天，结果显示其快速显著缓解瘙痒（24小时后PP-NRS下降3.4，15分钟内mPP-NRS下降2.3），临床改善与皮肤及血清中AD相关生物标志物（如CCL17、MMP12）下调相关，且安全性良好。

　　### 研究背景与目的

本研究聚焦于一种名为“特应性皮炎”（Atopic Dermatitis, AD）的慢性炎症性皮肤病，该病主要特征是剧烈瘙痒、皮肤屏障功能受损以及反复发作的炎症反应。AD是一种影响全球数百万人群的常见疾病，常伴随严重的皮肤干燥、红斑、脱屑和渗出等症状，对患者的生活质量产生显著影响。瘙痒不仅是AD的主要症状之一，还可能导致睡眠障碍、焦虑、抑郁等心理和生理问题，从而加重病情的负担。因此，寻找一种能够快速缓解瘙痒并有效控制疾病活动的治疗方案显得尤为重要。

近年来，针对AD的治疗策略逐渐从传统的外用糖皮质激素向更精准的靶向药物发展。其中，JAK（Janus Kinase）抑制剂因其在调控炎症反应中的重要作用而受到关注。JAK抑制剂能够阻断多种促炎性细胞因子（如IL-4、IL-13、IL-31和TSLP）的信号传导通路，从而减轻瘙痒和炎症。基于这一机制，本研究旨在评估一种外用JAK1/JAK2抑制剂——鲁索替尼（Ruxolitinib）乳膏在成人AD患者中的疗效，特别是在治疗初期对瘙痒的快速缓解效果以及其对皮肤和血清生物标志物的影响。

研究团队选择了46名符合标准的AD患者，这些患者在筛选前的评估中表现出中度至重度的皮肤病变和瘙痒症状。他们被要求每天两次将1.5%的鲁索替尼乳膏涂抹在所有受影响的皮肤区域（不包括手掌、脚底、头皮、生殖器和褶皱处，且体表面积不超过20%），持续28天。研究的主要目的是观察鲁索替尼乳膏在治疗开始后的24小时内对瘙痒的缓解情况，并评估其对AD整体病情的改善效果。

### 疗效评估

在治疗开始后的24小时内，患者的平均瘙痒评分（PP-NRS，Peak Pruritus Numerical Rating Scale）从基线水平下降了3.4分，这表明鲁索替尼乳膏在短时间内对瘙痒具有显著的缓解作用。而在治疗第29天时，PP-NRS的平均变化进一步降至5.7分，显示出该药物对瘙痒的长期控制效果。此外，对于当前瘙痒的评估（mPP-NRS，modified Peak Pruritus Numerical Rating Scale），患者在涂抹乳膏后的15分钟内即显示出改善，平均变化为-2.3分，且在4小时和6小时时达到峰值，分别为-4.2分。这表明鲁索替尼乳膏能够在极短时间内提供显著的瘙痒缓解，这可能是由于其直接作用于皮肤组织中的炎性细胞因子，从而快速阻断瘙痒信号的传导。

除了瘙痒的缓解，鲁索替尼乳膏还显著改善了AD的其他临床指标。在治疗第8天、第15天和第29天时，患者的IGA（Investigator’s Global Assessment）治疗成功率达到45.5%、71.1%和77.3%，表明随着治疗时间的延长，AD的整体病情得到了有效控制。同时，EASI（Eczema Area and Severity Index）评分在第15天和第29天分别达到了84.4%和95.5%的患者实现75%以上的改善，进一步支持了该药物对AD的综合疗效。受影响的体表面积（BSA）也从基线的9.5%显著下降至第15天的0.7%和第29天的0.5%，表明鲁索替尼乳膏不仅能够减轻瘙痒，还能有效缩小皮肤病变范围。

### 生物标志物的变化

研究还通过皮肤贴片法和血清样本分析，评估了鲁索替尼乳膏对AD相关生物标志物的影响。在治疗第29天时，皮肤样本中与AD相关的多个生物标志物（如CCL17、CCL20、MMP12等）均出现了显著的下调。这些生物标志物在AD的发病机制中起着关键作用，它们的减少可能意味着皮肤炎症反应的缓解和屏障功能的修复。此外，血清样本中也观察到了部分生物标志物的表达变化，如IL-22、IL-19、CCL18、DEFB103A/B和DEFB4A/B等，这些变化与皮肤中的生物标志物变化相一致，进一步支持了鲁索替尼乳膏对AD病理生理过程的干预效果。

值得注意的是，CCL17和CCL20是与AD密切相关的趋化因子，它们的表达在治疗后显著降低，表明鲁索替尼乳膏能够有效抑制这些趋化因子介导的炎症反应。同时，研究还发现，某些与瘙痒相关的蛋白（如IL-16、CDH3、TNFRSF9和CXCL10）在治疗后也出现了明显的下调，这可能与鲁索替尼乳膏对瘙痒信号通路的阻断有关。此外，研究还观察到，皮肤屏障功能的改善，如经皮水分流失（TEWL）的减少，可能是鲁索替尼乳膏发挥疗效的重要机制之一。

### 安全性分析

在安全性方面，研究团队发现所有治疗相关的不良事件（TEAEs）均为轻度或中度，且没有严重的不良反应。最常见的不良事件包括新冠感染、背痛、头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染，这些事件的发生率较低，并且大多数患者在继续使用鲁索替尼乳膏的情况下能够自行缓解。此外，研究中未观察到与系统性JAK抑制相关的不良事件，这表明该药物的局部应用不会导致全身性的副作用。因此，鲁索替尼乳膏在本研究中表现出良好的安全性和耐受性，适合用于AD患者的日常治疗。

### 研究意义与局限性

本研究的成果为AD患者提供了一种新的治疗选择，特别是对于那些需要快速缓解瘙痒症状的患者。鲁索替尼乳膏能够在短时间内显著改善瘙痒和皮肤炎症，这与其作为JAK1/JAK2抑制剂的机制密切相关。此外，该药物对皮肤和血清生物标志物的调节作用也为其在AD治疗中的广泛应用提供了理论依据。

然而，本研究仍存在一些局限性。首先，它是一项单臂研究，没有设置安慰剂对照组，因此无法完全排除安慰剂效应的影响。其次，研究仅在加拿大单一中心进行，样本量相对较小，可能无法完全代表全球范围内的AD患者群体。最后，虽然本研究观察到了鲁索替尼乳膏的快速疗效，但仍需进一步研究以确认其长期安全性和有效性。

### 未来研究方向

基于本研究的结果，未来的研究可以进一步探讨鲁索替尼乳膏与其他JAK抑制剂（如口服的阿布罗西替尼）在治疗AD中的差异。例如，鲁索替尼乳膏在第4周时即显示出对CCL17表达的显著抑制，而口服阿布罗西替尼则需要更长时间才能达到类似的生物标志物变化。这可能意味着局部应用的JAK抑制剂在起效速度和疗效持续性方面具有优势。此外，研究还可以进一步分析鲁索替尼乳膏对不同类型AD患者（如儿童、老年人或有严重并发症的患者）的疗效，以确定其适用范围和最佳使用方案。

总之，本研究为AD的治疗提供了新的思路和方法，特别是针对瘙痒的快速缓解和皮肤屏障功能的修复。鲁索替尼乳膏作为一种外用JAK1/JAK2抑制剂，显示出良好的临床疗效和安全性，有望成为AD治疗领域的重要药物之一。未来的研究应进一步扩大样本量，增加对照组，并探索该药物在不同人群中的应用效果，以全面评估其在AD治疗中的潜力。