综述：基底细胞癌是否起源于前体病变？

《Journal of Investigative Dermatology》：Does Basal Cell Carcinoma Arise from a Precursor Lesion?

基底细胞癌（BCC）主要由PTCH1或SMO突变激活 Hedgehog 信号通路，但单一致基因突变不足以引发肿瘤，需伴随其他遗传改变（如GLI1/2扩增、TP53缺失）及微环境因素（如紫外线暴露、胶原降解）协同作用。动物模型显示，不同HH通路激活方式导致肿瘤起源差异（如上表皮干细胞或毛囊干细胞），但仅GLI2ΔN过表达能形成可见肿瘤。人类研究指出，Gorlin综合征（BCNS）患者的BFH（基底oid毛囊增生）可能为BCC前体，但需进一步验证。BCC的基因组高度复杂，涉及HH通路及Hippo/YAP、Notch等多通路协同，其治疗靶点需结合动态微环境调控。

　　基底细胞癌（BCC）是一种常见的皮肤癌，几乎所有的病例都与Hedgehog（HH）信号通路的持续激活有关。这种通路的激活通常是由于PTCH1基因的失活突变或SMO基因的获得性突变。尽管BCC在临床中并不像其他类型的皮肤癌那样有明确的前驱病变，但近年来的基因组学研究揭示了BCC的形成过程可能比之前认为的更为复杂。这些研究不仅加深了我们对BCC发病机制的理解，也对BCC的治疗策略提出了新的思考。

BCC在人群中极为常见，尤其是在美国，每年有超过400万人被诊断为BCC患者，使其成为最常见的癌症之一。这一现象与紫外线（UV）暴露增加密切相关，尤其是在使用日光浴床和环境因素的影响下，BCC的发病率逐年上升。尽管BCC的生长通常局限于局部，不发生转移，但其对医疗系统的负担却不可忽视。对于大多数BCC患者而言，治疗是必要的，因为这些肿瘤可能对周围组织造成破坏，需要手术或其他干预手段进行处理。

然而，与某些其他类型的皮肤癌不同，BCC的前驱病变尚未被明确识别。这一发现引发了关于BCC起源的广泛讨论。在Gorlin综合征（也称为基底细胞痣综合征，BCNS）患者中，研究发现携带PTCH1基因的胚系突变会增加BCC的发生率。这些患者通常在童年时期就出现大量BCC，而他们的肿瘤往往伴随着PTCH1功能的丧失。在散发性BCC中，约60%-70%的病例也表现出PTCH1的失活突变，另有10%-20%的病例则与SMO的获得性突变有关。这种遗传模式在家族性和散发性BCC之间具有高度一致性，提示HH信号通路的激活在BCC形成中扮演着至关重要的角色。

HH信号通路的核心机制在于其对细胞生长和分化的影响。PTCH1和SMO是该通路中的关键细胞表面蛋白，PTCH1通过抑制SMO来阻止HH信号的激活，而当HH配体结合到PTCH1上时，SMO则会激活下游信号，进而影响GLI转录因子的活动。BCC几乎总是表现出这种通路的异常激活，但并非所有HH信号通路的异常都足以导致肿瘤的形成。因此，BCC的形成可能需要多个遗传事件的累积，包括上游HH信号的持续激活以及下游通路组件的进一步改变。

在对BCC的起源进行研究时，科学家们主要依赖于小鼠模型。这些模型帮助揭示了BCC可能起源于某些特定的干细胞群体，如毛囊干细胞或间质表皮细胞（IFE）。然而，这些模型在模拟人类BCC的复杂性方面仍存在局限。例如，某些小鼠模型（如SmoM2过表达模型或Ptch1缺失模型）通常形成的是微观的肿瘤，这些肿瘤在一段时间后可能会停止生长甚至自行消退。这种现象表明，虽然HH信号通路的激活是BCC形成的必要条件，但并不足以推动其完全发展为恶性肿瘤。因此，这些模型可能更接近于BCC的前驱病变——基底样毛囊性错构瘤（BFH）。

BFH是一种与BCC具有相似形态特征的皮肤病变，但其生物学行为与BCC有所不同。BFH通常表现为稳定的、无害的毛囊中心性增生，而不像BCC那样具有侵袭性。在Gorlin综合征患者中，BFH和BCC常常共存，且BFH可能作为BCC的前驱病变。尽管如此，散发性BCC与BFH的关联性却较为罕见，这可能与检测难度和临床表现的差异有关。BFH在年轻患者中较为常见，而散发性BCC则更多见于中老年人，这可能与不同年龄段的皮肤环境和突变积累有关。

进一步的基因组学研究发现，BCC的形成不仅依赖于HH信号通路的激活，还可能涉及其他信号通路的协同作用。例如，Hippo/YAP通路、Notch通路以及PI3K/AKT/mTOR通路中的基因突变可能促进BCC的发展。这些通路的改变可能通过不同的机制影响肿瘤的生长和侵袭能力。此外，研究还发现某些BCC可能携带额外的基因改变，如GLI基因的扩增或SUFU基因的丢失，这些改变可能有助于肿瘤的进一步发展。

HH信号通路的激活在BCC的形成中是不可或缺的，但并非唯一决定因素。这意味着，即使HH信号被持续激活，肿瘤仍可能停留在早期阶段，除非获得其他遗传改变。这种复杂的相互作用提示我们，BCC的形成可能遵循一种“多步骤突变模型”，即需要多个遗传事件的积累才能最终发展为恶性肿瘤。这一观点与一些小鼠模型中观察到的现象一致，即在某些情况下，HH信号通路的异常激活不足以推动肿瘤的完全发展，除非伴随其他突变。

BCC的复杂性不仅体现在其遗传背景上，还可能与肿瘤微环境密切相关。研究发现，BCC周围存在多种成纤维细胞亚型，这些细胞可能通过炎症反应或细胞外基质（ECM）的变化促进肿瘤的生长。此外，紫外线暴露可能在BCC的发展过程中起到重要作用，因为它可以破坏皮肤中的胶原蛋白，从而为肿瘤的形成提供更有利的环境。相比之下，Gorlin综合征患者的BCC往往发生在年轻、胶原丰富的皮肤中，这可能有助于肿瘤的早期检测和干预。

尽管BCC的形成机制已经有所揭示，但仍有许多未解之谜。例如，BCC的形成是否遵循特定的突变顺序？炎症在BCC的发展中扮演什么角色？为什么某些BCC具有多种组织学亚型？这些亚型的形成是否与不同的分子机制有关？此外，BCC的治疗反应为何存在差异？这些研究问题不仅关系到BCC的基本生物学特性，还可能对未来的治疗策略产生深远影响。

随着研究的深入，科学家们正在努力开发更精确的BCC模型，以更好地模拟人类疾病的复杂性。尽管目前的小鼠模型在某些方面仍然存在局限，但它们为理解BCC的起源和进展提供了重要的线索。例如，某些小鼠模型中观察到的微观病变可能更接近于人类的BFH，而这些病变的进一步发展则可能需要其他基因的改变。因此，研究这些模型不仅有助于揭示BCC的生物学机制，还可能为开发新的治疗方法提供方向。

总之，BCC的形成过程比人们想象的更为复杂。它不仅仅依赖于HH信号通路的激活，还可能涉及多个基因和信号通路的协同作用。这一发现改变了我们对BCC的传统认识，也对相关研究提出了新的挑战和机遇。未来的研究需要进一步探索BCC的分子机制，以及其与周围环境的相互作用，以期找到更有效的治疗策略，并更好地理解这一“简单”癌症的复杂本质。