HIV感染者接种天坛株牛痘病毒后，其细胞免疫功能受损，并对猴痘病毒产生交叉反应的体液免疫应答

《MedComm》：Impaired Cellular Immunity and Cross-Reactive Humoral Responses to Mpox Virus in HIV-Infected Individuals Vaccinated with Vaccinia Virus Tiantan Strain

研究分析了HIV感染者（PLWH）对天坛株疫苗（VTT）和猴痘病毒（MPXV）的免疫记忆及交叉保护能力，发现CD4+ T细胞计数低于500的PLWH，其VTT和MPXV抗体滴度及记忆B细胞数量显著降低，而CD8+ T细胞应答不受CD4影响。低CD4+ T细胞状态导致体液和细胞免疫应答减弱，需针对性疫苗策略。

　　在当前全球范围内对猴痘（Mpox）疫情的应对中，理解与艾滋病病毒（HIV）感染者（PLWH）相关的免疫记忆以及对猴痘病毒（MPXV）的交叉免疫力显得尤为重要。HIV感染者由于免疫系统受到破坏，其对病毒的免疫反应可能不同于健康人群（HD）。因此，本研究旨在通过分析HIV感染者体内对天花病毒（VTT）和MPXV的体液免疫及细胞免疫反应，评估其感染风险和预后情况，从而为制定更有针对性的疫苗接种策略提供科学依据。

### 1. 研究背景与意义

猴痘病毒（MPXV）属于正痘病毒属，是自天花病毒被根除以来，对人类最具威胁的正痘病毒之一。研究表明，天花疫苗能够提供约85%的交叉保护作用，这意味着在1980年之前出生的人群，由于曾接受过天花疫苗接种，可能具有一定的对MPXV的免疫力。然而，自天花被根除后，许多国家停止了常规的天花疫苗接种，导致全球大部分人群缺乏对正痘病毒的免疫力。此外，天花疫苗诱导的抗体水平会随时间逐渐下降，增加了MPXV感染的风险。

据世界卫生组织报告，约52%的猴痘患者为HIV感染者，表明HIV感染人群在猴痘疫情中受到特别关注。HIV感染者如果同时感染MPXV，通常表现出更严重的症状，并且病程更长。临床数据显示，HIV感染者更可能出现腹泻、肛周皮疹或病变，以及更高的皮疹负担。此外，HIV/MPXV共感染患者更容易发生细菌性继发感染，这进一步增加了他们的病情复杂性。在107名住院的猴痘患者中，所有27例死亡病例均发生在具有严重HIV感染的患者中，这提示HIV感染状态可能是猴痘病程严重性的关键因素。

因此，本研究重点探讨HIV感染者对天花病毒和MPXV的免疫反应，尤其是那些免疫系统功能受损的患者，如CD4 T细胞计数较低者。通过分析这些人群的体液免疫（如抗体水平）和细胞免疫（如T细胞反应）情况，研究者希望揭示HIV感染对MPXV免疫应答的影响，并为HIV感染者提供更有效的疫苗接种建议。

### 2. 研究方法与对象

本研究招募了207名HIV感染者，其中100人出生于1949年至1980年，107人出生于1981年至2002年。这些HIV感染者均未感染MPXV。同时，研究还招募了与HIV感染者在年龄和性别上匹配的健康对照组（HD），共计80人。所有参与者均接受了抗逆转录病毒治疗（ART），并且在研究前保持良好的治疗依从性。

通过采集血样，研究者评估了HIV感染者和健康对照组对VTT和MPXV的抗体反应。此外，还通过外周血单个核细胞（PBMC）检测了记忆B细胞和T细胞的免疫反应情况。这些细胞免疫反应包括针对MPXV的CD4+和CD8+ T细胞反应，以及针对VTT的特定记忆B细胞反应。研究还采用多种免疫学方法，如酶联免疫吸附试验（ELISA）、中和抗体检测、记忆B细胞ELISpot实验和细胞因子释放检测等，以全面评估免疫应答的特征。

### 3. 抗体反应与交叉免疫

研究发现，HIV感染者中，有62%的个体在VTT-IgG检测中呈阳性，而这一比例在健康对照组中为84%。尽管VTT-IgG阳性率在HIV感染者中相对较低，但其中仍有部分个体表现出对MPXV的交叉免疫反应，即MPXV-IgG阳性率为56%，低于健康对照组的82%。这表明HIV感染可能影响对MPXV的抗体反应水平。

进一步分析显示，对于1949年至1960年出生的HIV感染者，其VTT-IgG滴度与健康对照组没有显著差异（p = 0.59），而对于1961年至1970年出生的HIV感染者，VTT-IgG滴度也与健康对照组无显著差异（p = 0.23）。然而，1971年至1980年出生的HIV感染者中，VTT-IgG滴度明显低于匹配的健康对照组（p = 0.047）。这一结果可能与年龄相关，也可能是由于HIV感染导致的免疫功能下降。

对于MPXV-IgG滴度，HIV感染者中只有9%的人具有可检测的中和抗体（NAb）水平，而这一比例在健康对照组中为32%。此外，MPXV-IgG滴度在HIV感染者中表现出与VTT-IgG滴度的显著正相关（Spearman r = 0.90, p < 0.0001），表明两者之间存在交叉免疫的可能性。然而，这种交叉免疫的强度在HIV感染者中明显减弱，尤其是那些CD4 T细胞计数低于500 cells/mm3的个体，其VTT和MPXV的IgG滴度均低于健康对照组。这提示HIV感染可能削弱体液免疫反应，进而影响对MPXV的防护能力。

### 4. 记忆B细胞反应

研究还发现，HIV感染者中，约64.7%的个体在VTT抗原刺激下表现出记忆B细胞反应，这一比例与健康对照组相似（70.8%）。然而，对于CD4 T细胞计数低于500 cells/mm3的HIV感染者，其VTT特异性记忆B细胞反应的阳性率显著降低（47.6% vs. 76.7%，p = 0.033），这表明CD4 T细胞数量与记忆B细胞反应的维持密切相关。此外，研究发现，VTT特异性记忆B细胞反应的强度与IgG滴度之间没有显著相关性，说明两者可能独立维持，但都受到HIV感染的影响。

值得注意的是，对于CD4 T细胞计数低于350 cells/mm3的HIV感染者，其VTT和MPXV的IgG滴度显著下降，且记忆B细胞反应的阳性率也明显低于CD4 T细胞计数高于500 cells/mm3的个体。这进一步支持了HIV感染对免疫系统功能的损害，尤其是对记忆B细胞的维持。

### 5. 记忆T细胞反应

在T细胞免疫方面，研究发现HIV感染者中，约58.8%的个体对MPXV的CD4+ T细胞反应呈阳性，而这一比例在健康对照组中为75%。此外，约66.7%的HIV感染者对MPXV的CD8+ T细胞反应呈阳性，与健康对照组的反应水平相近。然而，CD4+ T细胞反应的强度在CD4 T细胞计数低于500 cells/mm3的HIV感染者中显著下降，尤其是IFN-γ和TNF-α的分泌水平。这表明CD4+ T细胞在维持针对MPXV的免疫反应中起着关键作用，而CD8+ T细胞则相对不受CD4 T细胞计数的影响。

对于CD4+ T细胞反应，研究者发现其在HIV感染者中不仅数量减少，而且功能也受到影响。例如，CD4+ T细胞在MPXV感染后的IFN-γ和TNF-α分泌能力在CD4 T细胞计数较低的个体中明显下降。这可能与HIV感染导致的免疫调节异常有关，特别是CD4+ T细胞在免疫应答中的核心作用。

相比之下，CD8+ T细胞的反应在HIV感染者中表现较为稳定，即使在CD4 T细胞计数较低的情况下，其对MPXV的反应仍保持较高水平。这表明CD8+ T细胞可能在某些情况下仍能提供一定程度的保护作用，但其功能和反应强度仍可能受到HIV感染的影响。

### 6. 免疫功能与疫苗接种策略

研究还指出，HIV感染者在免疫功能恢复方面存在个体差异，这可能与疫苗接种后的免疫记忆维持能力有关。由于HIV感染者的免疫系统受损，他们对疫苗诱导的免疫反应可能不如健康人群持久。因此，研究建议对HIV感染者采取更有针对性的疫苗接种策略，例如延长MVA-BN疫苗的接种间隔，或对高风险人群（如CD4 T细胞计数较低者）优先考虑被动免疫（如中和抗体治疗）。

此外，研究发现，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的免疫反应在HIV感染者中存在一定的差异。CD4+ T细胞反应的强度和功能受到CD4 T细胞计数的显著影响，而CD8+ T细胞反应则相对稳定。因此，在设计疫苗接种方案时，需要考虑到不同CD4 T细胞计数水平对免疫应答的影响，尤其是那些免疫功能严重受损的个体。

### 7. 研究局限与未来方向

尽管本研究提供了重要的数据，但其样本量相对较小，且部分患者的PBMC样本未能获得，限制了对B细胞和T细胞反应的深入分析。因此，研究者建议未来应扩大样本量，并获取更多PBMC样本，以更全面地评估HIV感染者对MPXV的免疫反应。此外，由于疫苗接种时间的不确定性，研究未能分析疫苗接种后的免疫反应动态变化，这也可能是未来研究的一个方向。

总的来说，本研究揭示了HIV感染者在面对MPXV时，其免疫反应存在一定的缺陷，尤其是CD4 T细胞计数较低的个体。这提示我们，在制定针对MPXV的疫苗接种策略时，需要特别关注HIV感染者的免疫状态，并考虑个体化的接种方案。此外，研究还强调了加强HIV感染者免疫功能的重要性，以提高他们对MPXV的抵抗力。