通过生物信息学和机器学习方法，鉴定出核心基因KLRB1和RETN作为重度抑郁症和系统性红斑狼疮的潜在共有诊断标志物

《Journal of Natural Pesticide Research》：Identification of the core genes KLRB1 and RETN as potential shared diagnostic markers for major depressive disorder and systemic lupus erythematosus through bioinformatics and machine learning methodologies

抑郁症与红斑狼疮的共享分子机制研究通过整合生物信息学分析发现23个共同差异表达基因，筛选出KLRB1和RETN作为高诊断准确率生物标志物，揭示免疫和代谢通路异常是两病共有的核心特征，为联合诊疗提供新方向。

　　

贾若玲|姚旭斌|刘青玲|王勋

新乡大学药学院，中国河南省新乡市453000

摘要

本研究通过综合生物信息学分析，探讨了重度抑郁症（MDD）和系统性红斑狼疮（SLE）之间的共同分子机制。通过对多个GEO数据集的分析，我们识别出23个共同差异表达基因（coDEGs），这些基因主要富集在免疫和代谢通路中。在从蛋白质-蛋白质相互作用网络中得到的13个高置信度枢纽基因中，有两个生物标志物——KLRB1和RETN——被机器学习算法（包括LASSO、SVM和随机森林）一致选中，并在独立队列中得到了验证。这两个生物标志物的诊断准确性都很高，MDD的联合AUC值为0.929，SLE的联合AUC值为0.948。免疫浸润分析显示，这两种疾病都存在NK细胞减少和单核细胞水平升高的现象。KLRB1的表达与NK细胞功能呈正相关，而RETN则显示出与疾病相关的免疫相关性。基因集富集分析（GSEA）表明这两个基因与神经退行性病变相关通路有关。此外，预测的ceRNA网络提示了潜在的上游非编码RNA调节因子。这些结果强调了失调的先天免疫和炎症通路是MDD和SLE的关键共同特征，为它们的诊断和治疗靶点提供了新的见解。

引言

重度抑郁症（MDD）和系统性红斑狼疮（SLE）是两种严重且普遍存在的疾病，对全球健康造成了重大负担。MDD是一种主要的精神疾病，全球有超过3.22亿人受到影响，女性患病率更高（Marx等人，2023年；Nagy等人，2020年）。其发病机制涉及遗传、神经生物学、内分泌和心理社会因素的复杂相互作用（Freeman，2022年；Havinga等人，2017年；Rasic等人，2014年）。除了影响心理健康外，MDD还经常伴随各种慢性躯体疾病，从而恶化患者的整体状况（Moussavi等人，2007年）。

SLE则是一种系统性自身免疫疾病，其特征是免疫反应失调和自身抗体的产生，导致多器官损伤。该疾病在女性中的发病率显著高于男性（比例为10:1），并且主要影响亚洲和黑人种族的年轻女性（Pinto-Pe?aranda等人，2018年；Fatoye等人，2022年；Tian等人，2023年；Hoi，2015年）。SLE的一个关键特征是它涉及中枢神经系统，表现为神经精神症状，这些症状与特定的自身抗体有关（Lauvsnes和Omdal，2012年；Kaul等人，2016年）。

尽管这两种疾病的临床表现不同，但越来越多的证据表明它们的病理生理机制有显著重叠，尤其是在免疫炎症通路方面。同时患有这两种疾病的患者表现出持续的免疫激活和促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平升高（10.1016/j.neuron.2020.06.002，2020年；C等人，2019年）。此外，转录组和表观遗传学研究表明可能存在共同的分子机制，包括程序性细胞死亡（如凋亡、焦亡）和炎症信号通路（如NF-κB、JAK-STAT）的失调（Hw等人，2024年；Y等人，2024年），以及免疫细胞中DNA甲基化模式的改变（Lm和J，2012年；B等人，2021年）。临床上，这两种疾病的共病现象已被充分记录；MDD在SLE患者中非常普遍，与疼痛增加、生活质量下降和治疗依从性降低有关，从而增加了疾病管理的复杂性（Mugge等人，2020年；Parperis等人，2021年）。

然而，尽管这些流行病学和机制上的重叠已被认识到，但这种共病的确切分子基础仍不清楚。大多数现有研究仅限于相关性临床观察或广泛的通路分析。仍缺乏一种系统的生物信息学方法来识别共同的诊断基因（coDEGs）并从基因组数据中揭示共同的生物学模块。这一空白阻碍了对机制联系的深入理解以及针对这两种疾病的潜在生物标志物或治疗策略的开发。

因此，本研究旨在通过采用综合生物信息学分析来解决这一知识空白。我们试图从MDD和SLE患者的血液样本中识别出可靠的coDEGs。对这些共享基因的功能富集分析有望揭示连接这两种疾病的核心价值观和通路。我们期望我们的发现能为MDD和SLE的共同分子基础提供新的见解，为未来研究共同的诊断标志物或治疗靶点提供信息。

数据获取

我们分析了来自基因表达组学数据库（GEO）（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds）的基因表达数据，这些数据来自MDD患者、SLE患者及其相应的健康对照组，使用了从微阵列数据集中获得的血液样本。应用了以下筛选标准：（1）表达谱必须与人类相关；（2）数据集必须包含五个以上的样本；（3）数据集中必须包含完整的样本信息。

MDD和SLE中差异表达基因的识别和可视化

研究工作流程如图1所示。我们整合了三个包含MDD患者和健康对照组样本的GEO数据集以创建训练集。在数据标准化和归一化之后，我们使用ComBat算法处理了数据集间的批次效应。批次校正前的PCA显示样本根据数据集来源有明显的分离（补充图1A），表明存在显著的技术偏差。去除批次效应后，这种技术聚类

讨论

SLE是一种多方面的自身免疫疾病，常伴有各种神经精神症状，其中MDD是一种高度常见的共病（Meszaros等人，2012年）。这两种疾病的共存不仅使临床管理复杂化，还显著降低了患者的生活质量，因此迫切需要阐明它们的共同分子机制。

本研究首次对SLE和MDD的转录组进行了全面的平行生物信息学分析

结论

总之，我们的研究首次全面识别了SLE和MDD之间的共同分子标志物。我们不仅将KLRB1和RETN视为相关基因，而且认为它们是神经免疫界面的关键相互作用因素。这些发现通过提供一个共病机制模型，从根本上推动了该领域的发展，并提出了可能同时缓解自身免疫和神经精神症状的新治疗策略。

伦理声明

在进行这项关于SLE和MDD的双疾病研究时，我们使用了公开可用的基因表达组学（GEO）数据库，依赖于先前发表和经过伦理审查的数据资源。因此，这项涉及人类参与者的研究不需要单独的伦理批准。这项研究基于现有汇总数据的二次分析，根据相关伦理指南，通常不需要额外的伦理审查程序。

作者贡献声明

贾若玲设计了这项研究，完成了手稿的初稿和修订；姚旭斌参与了写作；刘青玲和王勋进行了数据分析；所有作者都对文章做出了贡献并批准了提交的版本。

资助

这项工作得到了河南省重点科技项目（项目编号：252102310380）的支持。

利益冲突声明

无。

致谢

本研究使用了来自GEO资源的公开数据。作者感谢所有为这项研究提供数据的研究人员。