熊果酸能够增强社交行为，并调节BTBR T+ Itpr3tf/J自闭症小鼠模型中Th1、Th17及T调节细胞相关的转录因子信号通路

《Journal of Natural Pesticide Research》：Ursolic acid enhances social behavior and modulates Th1, Th17, and T regulatory cell-related transcription factor signaling in the BTBR T+ Itpr3tf/J mouse model of autism

骨髓间充质干细胞在DEX预处理EAE小鼠中的疗效受免疫微环境影响，预处理导致外周炎症因子改变，抑制BMSCs的免疫调节作用，表现为中枢神经系统中CD4+ T细胞浸润增加和调节性T细胞减少，提示临床应用需评估患者免疫状态。

　　骨髓间充质干细胞（Bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BMSCs）在治疗自身免疫性疾病如多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）方面展现出巨大潜力。这些细胞因其能够分化为多种细胞类型以及具备免疫调节功能而受到广泛关注。然而，BMSCs的免疫调节能力具有高度可塑性，其表现主要受到周围免疫微环境的影响。这一特性使得在特定疾病状态下，BMSCs的作用可能变得复杂甚至相反，从而对治疗效果产生深远影响。

本研究通过实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）小鼠模型，探讨了糖皮质激素（Dexamethasone, DEX）预处理对BMSCs治疗效果的影响。EAE是研究MS的一种常用动物模型，其发病机制与MS高度相似，包括中枢神经系统（Central nervous system, CNS）的炎症浸润和髓鞘脱失。研究表明，在未接受DEX预处理的小鼠中，BMSCs的治疗效果显著，能够有效缓解疾病的临床症状并减少CNS中的炎症反应。然而，当小鼠在疾病发生前接受DEX预处理时，BMSCs的治疗效果明显减弱，甚至出现相反的趋势。具体表现为，DEX预处理后，BMSCs的输注反而导致了CD4+ T细胞的显著增加，同时调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）的数量减少。这种现象可能与DEX对周围免疫微环境的改变有关，例如DEX可能抑制了Tregs的生成或促进Th17细胞的活化，从而改变了免疫系统的平衡状态。

在MS的治疗中，患者常常需要接受糖皮质激素治疗以控制急性发作，随后可能转向其他更长期的疾病修饰治疗（Disease-modifying therapies, DMTs）。这种治疗路径的常见性使得我们有必要探讨之前使用糖皮质激素是否会影响后续BMSCs治疗的效果。如果DEX等免疫抑制剂改变了免疫微环境，使其不利于BMSCs的免疫调节功能，那么在临床应用中，BMSCs的治疗策略就需要更加谨慎。这提示我们在使用BMSCs进行治疗之前，需要对患者的免疫状态进行全面评估，以确定其是否适合接受此类治疗。

BMSCs的免疫调节功能与其所处的微环境密切相关。在高度炎症的环境下，BMSCs可能表现出更强的免疫抑制能力，例如通过分泌一氧化氮（Nitric oxide, NO）和色氨酸酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）等物质来抑制免疫反应。而在低炎症环境下，BMSCs的免疫调节作用可能被削弱，甚至表现出促进免疫反应的倾向。因此，BMSCs的治疗效果并非固定，而是受到多种因素的影响，包括疾病阶段、患者免疫状态以及治疗前的药物使用情况。

本研究的结果表明，DEX预处理可能通过改变免疫微环境，削弱BMSCs的免疫调节能力。这种变化可能影响BMSCs在疾病治疗中的作用，使其无法有效抑制免疫反应，反而可能加剧炎症反应。因此，在临床应用中，如果患者之前接受过糖皮质激素治疗，可能需要重新评估其是否适合接受BMSCs治疗。这不仅关系到治疗效果，还可能影响患者的病情进展和预后。

此外，研究还发现，DEX预处理可能影响BMSCs的迁移能力和与宿主细胞的相互作用。在DEX处理的小鼠中，BMSCs可能无法有效地到达病变部位，或者在到达后无法与周围的免疫细胞建立有效的调控关系。这种现象可能进一步解释了为何DEX预处理会降低BMSCs的治疗效果。因此，未来的研究需要进一步探讨DEX与其他免疫调节剂之间的相互作用，以及如何在不破坏免疫微环境的前提下，优化BMSCs的治疗效果。

为了更好地理解BMSCs在不同免疫微环境下的行为，本研究还对BMSCs的表面标志物进行了分析。结果显示，经过三次体外传代后，BMSCs的表面标志物表达趋于稳定，主要表达CD105、CD29和CD44等标志物，而缺乏MHC-II和共刺激分子如CD80和CD86的表达。这表明BMSCs具有典型的间充质干细胞特征，且在体外培养过程中能够保持其免疫调节能力。然而，当这些细胞被移植到DEX预处理的小鼠体内时，其功能表现却发生了显著变化，提示免疫微环境在BMSCs功能调节中的重要作用。

研究结果还表明，DEX预处理可能通过改变免疫细胞的活性和数量，间接影响BMSCs的治疗效果。例如，DEX可能抑制了Tregs的生成，而Tregs在维持免疫耐受和抑制自身免疫反应中起着关键作用。因此，DEX预处理可能导致免疫系统中Tregs的比例下降，从而使得BMSCs无法有效发挥其免疫调节作用。另一方面，DEX可能促进Th17细胞的活化，这些细胞在自身免疫性疾病中起着促炎作用，可能进一步加剧疾病的进展。

为了进一步验证这些假设，研究团队进行了多项实验，包括对BMSCs在不同免疫微环境下的迁移能力、分泌功能以及与宿主免疫细胞的相互作用进行分析。实验结果显示，DEX预处理显著改变了BMSCs的迁移模式，使其更倾向于聚集在某些特定的组织区域，而非广泛分布于整个CNS。这种迁移模式的改变可能影响BMSCs对炎症反应的调控能力，从而降低其治疗效果。

此外，研究还探讨了DEX预处理对BMSCs分泌功能的影响。在DEX处理的小鼠中，BMSCs的分泌模式发生了变化，例如减少了某些免疫调节因子的分泌，而增加了促炎因子的释放。这种分泌模式的改变可能与BMSCs的表型变化有关，也可能受到周围免疫细胞的影响。因此，DEX预处理可能通过多种机制影响BMSCs的治疗效果，而不仅仅是单一的免疫调节因子的改变。

为了更好地指导临床实践，本研究建议在使用BMSCs进行治疗前，对患者的免疫微环境进行详细的评估。这包括对免疫细胞的类型、数量以及功能状态的分析，以确定其是否适合接受BMSCs治疗。同时，研究还强调了个性化治疗策略的重要性，即根据患者的免疫状态和疾病阶段，制定最适合的治疗方案，以最大化BMSCs的治疗效果并减少潜在的不良反应。

综上所述，BMSCs在治疗自身免疫性疾病如MS方面具有重要价值，但其治疗效果受到周围免疫微环境的显著影响。DEX等免疫抑制剂的使用可能改变免疫微环境，从而影响BMSCs的免疫调节功能。因此，在临床应用中，需要更加谨慎地考虑患者的治疗历史和免疫状态，以确保BMSCs治疗的有效性和安全性。未来的研究应进一步探索如何在不破坏免疫微环境的前提下，优化BMSCs的治疗效果，为MS等自身免疫性疾病的治疗提供更加科学和个性化的方案。