在质量设计（QbD）设计空间内，通过策略性地利用校准转移来最小化多变量校准所需的实验次数

《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》：Strategic use of calibration transfer to minimize experimental runs for multivariate calibrations within the QbD design space

化学计量学方法优化与设计空间覆盖：通过Ridge回归与光谱正交化策略实现30-50%的校准实验缩减。研究基于制药工业中混合工艺与光谱温度漂移两个案例，系统比较了PLS与Ridge回归结合SNV与OSC预处理的效果。结果表明：1）Ridge回归通过L2正则化有效消除模型偏倚，使预测误差降低50%以上；2）光谱正交校正（OSC）可针对性消除仪器漂移，与Ridge结合时RMSEP稳定在0.3-0.5%；3）I-优化准则在混合工艺中展现出最佳边缘覆盖，而温度漂移场景下三种优化准则表现趋同。该方法通过智能样本选择（5-8个样本）、模型正则化与预处理协同优化，为QbD体系下的分析验证技术提供了可扩展的解决方案。

　　在制药行业，质量源于设计（Quality by Design, QbD）框架的引入显著改变了药品研发和生产的方式。QbD强调基于科学和风险驱动的方法，通过定义一个包含材料属性和工艺参数的多维设计空间，确保产品始终符合质量标准。然而，随着设计空间的扩展，传统的分析方法开发和维护面临显著的挑战。特别是在多变量校准方面，全因子设计通常需要大量的实验运行，这不仅增加了时间和成本，还可能导致资源浪费和环境负担。为了应对这一问题，研究者提出了多种校准转移策略，旨在减少实验次数，同时保持校准模型的预测准确性。

本研究通过两个互补的制药案例——在线混合和光谱仪温度变化，系统评估了部分最小二乘法（PLS）和岭回归（Ridge regression）在不同预处理方法下的表现。研究重点在于如何通过优化校准子集的选择，减少实验运行数量，同时确保模型在未建模的设计空间区域中保持稳健预测能力。结果表明，采用适度且经过优化选择的校准子集，结合岭回归和正交信号校正（OSC）预处理方法，可以实现与全因子设计相当的预测误差，实验次数减少30%至50%。这为制药行业提供了一种高效且资源节约的校准转移方法，能够有效支持过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）的广泛应用。

研究中提到的校准转移方法包括三种主要类别：全校准集、高效或最小校准设计，以及无校准方法。全校准集虽然确保了模型的稳健性，但需要覆盖所有相关工艺和材料变化，这在资源有限的情况下显得不切实际。高效校准设计则利用实验设计（Design of Experiments, DOE）原则，选择代表性的子集，以减少实验次数，同时维持预测性能。无校准方法则通过纯光谱或成分数据消除混合校准样本，但其适用性受限于系统中光谱行为的可预测性和成分的充分表征。相比之下，研究中提出的基于零模拟的方法，能够直接应用于QbD空间，具有更高的实用性。

在实际应用中，实验设计的几何结构和校准子集的选择对预测可靠性有重要影响。研究通过两种不同的实验设计，分别考察了混合和温度变化带来的不同类型的变异。混合过程中的变化通常包括非均匀散射、异方差噪声和轻微的非线性效应，而温度变化则主要导致平滑的、低秩的光谱位移，与基线漂移、偏移和检测器响应相关。这两种变异类型在研究中被明确区分，并通过不同的校准策略进行评估。

为了系统评估校准子集的选择、建模方法和预处理策略对预测可靠性的影响，研究采用了迭代子集划分的方法。具体而言，对于每个实验数据集，研究者逐步划分出不同大小的校准子集，并将这些子集用于训练模型，然后用剩余的未建模数据进行外部预测，以评估模型的转移能力。通过这种方式，研究者能够比较不同校准策略在减少实验次数的同时，如何维持模型的预测性能。

在混合数据集中，研究采用了22全因子设计，考虑了两个混合过程因素：混合器转速（27 vs. 13.5 rpm）和批次大小（1.0 kg vs. 0.5 kg）。每个操作条件对应三个不同的阿司匹林（API）浓度（25%、37.5%、50% w/w），分别代表低、中心和高响应水平。这种设计共产生了12个实验运行。在温度变化数据集中，研究者评估了两个探头温度因素：背景采集温度（40°C或52°C）和样品采集温度（低于或高于46°C）。同时，混合物在三个目标API浓度下进行制备，形成了四个仪器状态子集（X1–X4），每个子集与三个浓度水平配对，生成了12种独特的配置。这两种数据集共享相同的DOE结构，使得研究能够在两个不同的变异域（过程驱动和仪器驱动）下进行直接比较。

在建模过程中，研究者采用了PLS和岭回归两种建模方法，并结合SNV和OSC两种预处理策略。通过系统地评估所有可能的校准子集，研究者能够确定不同模型和预处理方法在不同校准集大小下的表现。结果表明，随着校准集大小的增加，预测误差（RMSEP）显著下降，但在超过一定数量后，误差减少趋于平缓。这一趋势与统计学习理论一致，说明在多变量校准中，样本数量的增加带来的预测性能提升是有限的。因此，适度的校准集大小（如50%至66.6%的全因子空间）能够有效减少实验次数，同时保持较高的预测准确性。

此外，研究还探讨了校准集大小和中心-边缘比（CER）对预测误差的影响。CER反映了校准集中中心点和边缘点的分布情况，对于确保模型在设计空间内的稳健性至关重要。在混合数据集中，较高的CER会导致预测误差显著增加，因为中心点的过度代表会削弱模型对边缘条件的适应能力。而在温度变化数据集中，CER的影响相对较小，这说明温度变化带来的变异更为均匀，对校准集的分布要求较低。因此，针对不同的工艺条件，需要选择不同的校准策略，以确保模型的泛化能力和预测可靠性。

研究还比较了三种优化设计标准（D-、A-和I-优化）在减少校准负担方面的效果。结果显示，I-优化设计在混合数据集中表现最佳，能够有效减少平均预测方差，提高模型的稳健性。而在温度变化数据集中，三种优化标准的效果较为相似，说明在均匀的变异域中，优化设计的选择对模型性能的影响较小。然而，在非均匀或非线性的工艺过程中，I-优化设计的优越性更加明显，因为它能够直接最小化预测方差，平衡样本的杠杆作用，从而提高模型的泛化能力。

通过这些研究，可以得出几个关键结论。首先，采用适度且经过优化选择的校准子集，结合岭回归和OSC预处理方法，可以显著减少实验次数，同时保持模型的预测性能。其次，岭回归在减少系统性偏差和预测误差方面优于PLS模型，特别是在处理非均匀或非线性变异时表现更为稳健。第三，I-优化设计在减少平均预测方差和提高模型可靠性方面最为有效，特别是在混合数据集中，其优势更加显著。第四，预处理策略的选择对模型性能有重要影响，其中OSC与岭回归的结合能够最大程度地降低预测误差，提高模型的稳定性。最后，工艺条件的特殊性仍然需要重点考虑，例如混合过程需要严格的边缘条件覆盖，而温度变化则对转移动态更为宽容，但仍需结合约束回归和正交校正以提高模型的适用性。

本研究提出的校准转移方法为制药行业提供了一种可行的解决方案，能够在保持模型预测性能的同时，显著降低实验负担。通过整合优化设计、约束优化建模、有针对性的预处理和工艺特定的策略调整，可以实现校准运行次数的减少，同时确保模型的稳健性和可转移性。这种方法不仅适用于当前的单组分、线性系统，也为未来的多组分和非线性系统提供了可扩展的框架。此外，该方法还符合ICH Q2(R2)和Q14的指导原则，强调模型的生命周期管理和持续验证，确保其在不同仪器、制造规模和工艺变化下的可靠性。

未来的研究方向包括将这种校准转移方法应用于更广泛的工艺操作（如造粒、干燥、包衣等）和多组分系统，以验证其在不同分析条件下的适用性。同时，进一步探索校准转移与无校准方法的结合，如迭代优化技术（IOT）及其扩展版本（EIOT、EVA-IOT），将有助于更高效地减少校准需求。通过在每个优化循环中嵌入正交化流程和转移函数，可以在光谱估计前去除仪器特定的干扰，提高模型的收敛速度和泛化能力。最终，这些研究为制药行业在QbD框架下实现高效、可持续的分析方法开发提供了坚实的科学基础。