双核Cu2+复合物会干扰细胞内的代谢途径，并改变乳腺癌细胞的蛋白质组（即细胞内所有蛋白质的组成）

《Journal of Proteomics》：Dinuclear Cu2+-complexes disrupt cellular pathways and rewire the breast cancer proteome

铜配合物抗乳腺癌研究：新型Cu2?双核配合物R9和R10对MCF-7细胞显示显著优于顺铂的细胞毒性（IC50分别为1.01和1.27 μM），选择性作用于癌细胞，通过诱导线粒体膜去极化、ROS增加及凋亡相关蛋白（如caspase-9）激活实现G0/G1期阻滞和DNA断裂。蛋白质组学揭示R10独特机制，涉及actin cytoskeleton、PI3K-Akt及RAS-ERK通路调控，并影响lamin B1、NRAS等蛋白表达。

　　

Zeinab Ghasemishahrestani | Simone Santiago Carvalho de Oliveira | Rafaela dos Santos Moraes Francisco | Luis Felipe Costa Ramos | Renata Maria dos Santos | Gilberto Barbosa Domont | Nicolás A. Rey | André Luis Souza dos Santos | Fabio Cesar Sousa Nogueira | Marcos Dias Pereira

巴西里约热内卢联邦大学化学研究所生物化学系，里约热内卢州里约热内卢

摘要

癌症的全球负担凸显了开发更有效疗法的迫切需求。基于金属的药物，尤其是Cu²配合物，由于铜具有多种生物功能，因此成为有前景的替代方案。本研究探讨了两种新型双核Cu²配合物[R₂(μ-CH₃COO)_L(OH₂)·2H₂O (R9)和[R₂(μ-OH)_HL(OH₂)ClO₄·2H₂O (R10)]在MCF-7乳腺癌细胞中的抗肿瘤潜力。这两种化合物的细胞毒性均高于顺铂，其IC₅₀值分别为1.01 ± 0.09 μM (R9)和1.27 ± 0.14 μM (R10)，并且对癌细胞具有选择性，这体现在健康MCF10A细胞的IC₅₀值较高。经处理的MCF-7细胞表现出颗粒度增加、线粒体膜去极化以及活性氧水平升高。在IC₅₀浓度下，细胞周期分析显示细胞周期停滞在Sub-G1阶段并出现DNA片段化（TUNEL检测），表明细胞通过内在途径发生凋亡，这一过程得到了caspase 9激活的支持。无标记蛋白组学分析揭示了R10与顺铂的作用机制差异：在R10处理的细胞中，肌动蛋白细胞骨架调节、病毒致癌作用和PI3K-Akt信号通路相关通路被下调；而核糖体生物合成、坏死性凋亡和代谢相关通路则被上调。与凋亡相关的蛋白质（如lamin B1、NRAS和MAPKs）表达下降，而AIFM1表达上升。相关蛋白组学数据可通过ProteomeXchange平台获取，标识符为PXD064464。这些发现表明Cu²配合物作为有效的抗肿瘤剂具有潜力，其作用机制与顺铂不同，可通过诱导凋亡发挥更优越的治疗效果。

意义

乳腺癌仍是女性癌症相关死亡的主要原因之一，因此需要更有效且更具选择性的治疗药物。虽然基于铂的药物被广泛使用，但其局限性促使人们寻求新的替代方案。本研究证明，两种新合成的双核铜(II)配合物R9和R10对MCF-7乳腺癌细胞的细胞毒性较强，且选择性优于顺铂。通过功能和蛋白组学分析，我们发现这些化合物能诱导细胞内在凋亡，破坏细胞骨架结构，并调节PI3K-Akt和RAS-ERK等关键信号通路。我们的蛋白组学结果揭示了R10的独特作用机制。因此，基于铜的配合物是治疗乳腺癌的有希望的候选药物，而蛋白组学研究为评估其治疗潜力提供了重要依据。