更新的肝功能检测参考范围，并通过与长期肝脏相关结果的验证进行确认

《LIVER INTERNATIONAL》：Updated Reference Limits for Liver Blood Tests With Validation Against Long-Term Liver-Related Outcomes

本研究基于芬兰Health 2000队列，通过严格排除肝病患者及风险因素，确立了ALT、AST、GGT等肝生物标志物的更新参考范围，并通过外部验证队列确认其临床相关性，发现AST和GGT对预测肝相关不良事件更具敏感性和特异性。

　　肝功能检查是临床实践中常见的实验室检测手段，其中包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素等指标。这些检测不仅用于诊断肝病，还在监测药物治疗效果、评估健康状况等方面发挥着重要作用。然而，目前的参考范围是否准确、是否能够可靠地预测长期肝相关风险，仍然是一个存在争议的问题。本研究旨在通过严格排除潜在肝病患者及其相关风险因素，建立更精确的肝功能指标参考范围，并验证其与主要不良肝结局（MALOs）的临床相关性。

### 研究背景与目的

肝功能检测虽然广泛使用，但其参考范围可能无法准确反映个体的长期肝相关风险。以往建立参考范围的研究往往缺乏对潜在肝病或相关风险因素的严格排除。本研究选取了一群严格定义的健康中年人群，建立了新的参考范围，并通过外部验证确认其在预测长期肝相关事件中的有效性。研究的目的是提高肝功能检测的临床价值，使医生能够更准确地判断是否需要进一步评估肝健康状况。

### 方法

本研究基于芬兰的“健康2000”调查数据，该调查覆盖了芬兰成年人群体，样本具有代表性。研究团队通过系统地排除具有肝病或未来肝病风险的个体，包括那些在基线或未来10年内发展为肝病、肝纤维化、肝相关风险因素、肝毒性药物使用或系统性疾病的人群，以定义一个真正健康的参考人群。在肝功能指标的测定中，采用了标准化方法，包括ALT、AST、GGT、ALP和总胆红素的检测。研究还利用三个独立的FINRISK队列（共计20,423人）对ALT、AST和GGT的参考范围进行了外部验证，评估其与主要不良肝结局（如肝硬化、食管静脉曲张、肝腹水、肝肾综合征、门脉高压、肝性脑病、慢性肝衰竭和肝细胞癌）的关系。

### 结果

在最严格排除肝病和相关风险因素的亚组中，研究得出了以下更新的参考范围（97.5百分位数）：男性ALT为57 U/L，女性为35 U/L；男性AST为49 U/L，女性为33 U/L；男性GGT为48 U/L，女性为75 U/L；男性ALP为108 U/L，女性为93 U/L；男性总胆红素为28 μmol/L，女性为25 μmol/L。研究发现，当AST值超过2倍参考上限或GGT值超过3倍参考上限时，10年内的主要不良肝结局风险超过了5%。而ALT的升高并未达到这一风险水平。值得注意的是，当AST值超过2倍参考上限时，主要不良肝结局的风险甚至超过了其他死亡风险，显示出AST在预测肝病方面具有更强的关联性。

### 讨论

本研究中定义的肝功能指标参考范围，基于一个经过严格筛选的、具有代表性的健康人群。研究发现，与以往的参考范围相比，ALT的参考上限有所提高，接近某些最新研究的结果，但仍低于部分早期研究的值。例如，ALT的参考上限在男性中为41 U/L，女性为27 U/L，与IFCC的参考范围相近，但比NORIP研究的值略低。这种差异可能与方法学选择有关，特别是如何处理ALT的右偏分布。此外，GGT的参考上限在女性中高于男性，这一结果与IFCC和NORIP研究不同，可能与性别相关的风险因素、酒精使用、代谢特征或其他生活方式因素有关。

对于AST和GGT，研究发现它们与主要不良肝结局的关联性更强，尤其是在高倍数升高时。这表明，在临床实践中，AST和GGT可能比ALT更适合作为肝病风险的预测指标。相比之下，ALT的升高似乎与不良肝结局的风险关系较弱，这可能是因为ALT的波动较大，或者其升高并不总是预示着肝病的存在。因此，研究强调，AST和GGT在判断肝功能异常方面可能具有更高的敏感性和特异性。

### 研究意义与临床应用

研究的结果对临床实践具有重要意义。首先，更新后的参考范围为医生提供了更可靠的依据，以判断是否需要进一步的肝功能评估。其次，研究发现，当AST或GGT值显著升高时，其与不良肝结局的风险显著增加，提示医生在面对这些指标异常时应更加警惕。此外，研究还发现，ALT值低于参考范围下限的人群中，非肝病相关死亡风险增加，这可能与营养不良、肌肉减少和脆弱状态有关。因此，医生在解释ALT结果时，也应考虑其可能的非肝病影响。

然而，研究也指出了一些局限性。例如，研究仅基于单次肝功能检测，可能无法全面反映个体的肝功能变化。此外，由于样本来自芬兰这一人口结构较为单一的地区，研究结果的外部适用性可能受到一定限制。虽然GGT的参考范围在不同地区存在差异，但其他肝功能指标似乎不受地域影响。因此，研究结果在其他人群中的适用性可能需要进一步验证。

### 结论

综上所述，本研究基于一个严格定义的健康人群，建立了新的肝功能指标参考范围，并通过外部验证确认了其与主要不良肝结局的关联性。研究发现，AST和GGT在预测肝病方面比ALT更具优势，强调了它们在临床决策中的重要性。研究结果为医生提供了更精确的参考范围，有助于更有效地评估肝功能异常的风险，并指导进一步的诊断和治疗策略。然而，由于研究方法的局限性，这些参考范围在其他人群中的适用性仍需进一步研究和验证。