拉罗替尼成功治疗携带ETV6::NTRK3融合的骨外骨肉瘤：首例精准医学突破案例

《Communications Medicine》：Extraskeletal osteosarcoma harboring ETV6::NTRK3 fusion treated successfully with larotrectinib: a case study

本刊推荐：针对罕见且侵袭性强、治疗选择有限的骨外骨肉瘤（ESOS），研究人员开展了一项病例研究，首次发现该肿瘤类型中存在功能性ETV6::NTRK3融合。患者接受选择性TRK抑制剂拉罗替尼治疗后，肿瘤快速缩小（2个月达到部分缓解，8个月持续缩小），展现了精准医学在罕见肉瘤治疗中的重大潜力。

　　

在软组织肿瘤的广阔谱系中，骨外骨肉瘤（Extraskeletal Osteosarcoma, ESOS）是一种极其罕见但侵袭性极强的恶性肿瘤。它与常见的骨肉瘤不同，其独特之处在于肿瘤细胞在骨骼之外的软组织中产生骨样基质或骨组织。这种肿瘤约占所有软组织肉瘤的不到1%，占所有骨肉瘤的约4%。由于其罕见性和高度恶性，ESOS的治疗一直是临床上的巨大挑战。标准治疗方案通常包括手术切除、放疗和化疗，但预后普遍较差，主要原因在于肿瘤极易发生转移，且对传统化疗药物常常不敏感。数十年来，尽管肿瘤学领域取得了长足进步，但ESOS的治疗策略并未发生根本性改变，患者生存率依然低迷。因此，探寻新的、有效的治疗靶点，成为改善ESOS患者预后的迫切需求。

正是在这一严峻的背景下，精准医学的理念为罕见肿瘤的治疗带来了曙光。精准医学的核心在于通过分子 profiling（分析）识别出驱动肿瘤生长的特定基因变异，从而使用针对该变异的靶向药物进行治疗。神经营养酪氨酸受体激酶（Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK）基因融合是近年来癌症治疗中的一个明星靶点。NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，它们分别编码TRKA、TRKB和TRKC蛋白。当NTRK基因与其他基因发生融合时，会产生持续激活的TRK融合蛋白，异常驱动细胞增殖和存活，最终导致癌症。尽管NTRK融合在诸如分泌性乳腺癌、婴儿型纤维肉瘤等特定肿瘤中较为常见，但在骨肉瘤，尤其是骨外骨肉瘤中，此前从未有功能性NTRK融合的明确报道。识别出ESOS中的NTRK融合，意味着患者可能从高效且副作用相对较小的TRK抑制剂（如拉罗替尼和恩曲替尼）中获益。

本研究由奥地利格拉茨医科大学的Kristijan Skok、Florian Ochsenhofer和Bernadette Liegl-Atzwanger等学者合作完成，并发表于《Communications Medicine》期刊。他们报告了全球首例携带ETV6::NTRK3基因融合的骨外骨肉瘤病例，并详细描述了患者接受拉罗替尼治疗后获得的显著临床效益。这一发现不仅为这位特定患者提供了生的希望，更拓宽了人们对ESOS分子特征的认识，强调了在罕见肉瘤中进行全面分子检测的极端重要性。

关键技术与方法

本研究为单病例报告。研究对象为一名74岁男性患者，其颈部出现一个快速增大的肿瘤。研究人员对肿瘤穿刺活检获得的组织样本进行了一系列分析。关键技术方法包括：1. 组织病理学检查：采用苏木精-伊红（H&E）染色观察肿瘤细胞形态和基质特征。2. 免疫组织化学（IHC）分析：使用一组抗体（包括pan-TRK、SATB2、MDM2等）检测肿瘤细胞中特定蛋白的表达情况，以辅助诊断和筛查潜在靶点。3. 分子分析：这是研究的核心。分别采用基于Archer Fusion Plex Pan Solid Tumor v2 panel的靶向RNA测序（RNA-seq）来检测基因融合，和基于Ion Torrent Oncomine Comprehensive Assay Plus的DNA靶向测序来检测基因突变和拷贝数变异（CNV）。所有操作均遵循制造商协议和相关伦理规范。

研究结果

患者特征与肿瘤发现

一名74岁男性因左侧颈部出现一个疼痛性肿块而就诊。影像学检查（MRI）显示一个大小为7.9 x 7.1 x 6.6厘米的巨大肿瘤，位于咽旁/椎旁间隙，肿瘤已侵犯周围组织，被判定为无法手术切除。

组织学与免疫表型分析

对穿刺活检组织的显微镜观察显示，这是一个间叶源性肿瘤。肿瘤细胞呈圆形至卵圆形，具有明显的细胞异型性和活跃的核分裂象。关键的诊断性特征是观察到了肿瘤细胞周围呈花边状排列的骨样基质沉积，以及片状坏死区域，这些都符合骨肉瘤的典型特征。免疫组织化学染色结果显示，肿瘤细胞细胞核强烈表达SATB2（一种与成骨分化和骨肿瘤相关的标志物）。更为重要的是，pan-TRK抗体检测显示肿瘤细胞存在局灶性弱至中度阳性表达。pan-TRK免疫组化是筛查NTRK融合的一种高灵敏度且特异的方法，这一阳性结果提示存在NTRK融合蛋白的可能性。

分子特征分析

为证实免疫组化的发现，研究人员进行了深入的分子检测。靶向RNA测序明确鉴定出ETV6基因与NTRK3基因的融合（ETV6::NTRK3）。此外，DNA测序还发现了ARID1B、KMT2D和SMARCA4基因的突变，以及包括CDKN2A缺失和CCND1、FGF3/FGF4/FGF19/PIK3CB扩增在内的拷贝数变异。这些分子改变共同描绘了该肿瘤复杂的基因组图谱，但其中ETV6::NTRK3融合被认定为最直接、可操作的药物治疗靶点。

临床治疗反应

基于分子检测结果，患者立即开始口服TRK抑制剂拉罗替尼（Larotrectinib），标准剂量为100毫克，每日两次。疗效非常显著且迅速：治疗开始后仅3周，临床检查就发现肿瘤明显缩小；治疗2个月后的MRI复查证实肿瘤达到部分缓解（PR），尺寸缩小至4.7 x 3.9 x 2.8厘米；治疗8个月后，肿瘤进一步缩小至4.4 x 3.7 x 2.4厘米，显示了药物的持续效力。在治疗期间，患者因膀胱尿路上皮癌复发需要接受化疗（卡铂和依托泊苷）和手术，拉罗替尼的剂量曾暂时调整或短暂中断，但在这些治疗结束后得以恢复。在整个拉罗替尼治疗过程中，患者未出现与TRK抑制剂相关的显著不良反应，药物耐受性良好。在治疗开始11个月后，患者还接受了巩固性质子治疗。治疗一年后，患者病情稳定。

研究结论与意义

本病例研究具有里程碑式的意义。它首次确凿地证实了功能性NTRK基因融合（ETV6::NTRK3）可以驱动骨外骨肉瘤的发生发展，并且这类患者能够从TRK靶向治疗中获得深刻且持久的临床益处。这彻底改变了以往认为NTRK融合在骨相关肉瘤中极为罕见且多为非功能性的认知。

讨论部分强调，尽管NTRK融合在ESOS中可能非常罕见，但此案例雄辩地证明了对其进行筛查的价值。对于像本例中这样无法手术的晚期患者，识别出此类靶点可能意味着从“无计可施”到“有效控制”的根本性转变。研究团队遵循了欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推荐的NTRK融合检测流程，先通过pan-TRK免疫组化进行初筛，再使用更可靠的RNA-based NGS进行确认，这一策略对于不常发生NTRK融合的肿瘤类型尤为关键。

该研究有力地论证了全面分子诊断在现代化肉瘤管理中的核心地位。即使是在那些传统上不被认为存在“可成药”靶点的肿瘤类型中，先进的分子技术（包括RNA/DNA测序、CNV分析和甲基化谱分析等）也能够揭示出意想不到的治疗机会。随着纳米孔测序、人工智能辅助图像分析等新技术的涌现，罕见肿瘤的诊断和分型将更加精准和高效。

总之，这项研究为骨外骨肉瘤乃至其他罕见侵袭性实体瘤的治疗提供了新的范式：通过积极的分子检测寻找个体化的治疗靶点，从而让更多患者有机会接受高效、低毒的精准治疗，最终改善其生存质量和预后。它昭示着，在精准医学时代，任何肿瘤，无论多么罕见，都值得进行一次深入的“基因探秘”，以寻找那一线生机。