残留胆固醇与颅内和颅外血管支架内再狭窄之间的关联

《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》：The Association between Remnant Cholesterol and Intracranial and Extracranial Vascular In-Stent Restenosis

颅内血管支架内再狭窄与残粒胆固醇的相关性研究，纳入392例血管支架植入患者，随访595天中ISR发生率Q1-Q4分别为7.1%、14.6%、20.7%、37.8%。Cox回归显示残粒胆固醇是颅内ISR独立危险因素（HR 6.768），但无外周血管ISR关联。ROC曲线显示颅内ISR预测AUC 0.749，最佳截断值0.440 mmol/L。

　　在现代医学领域，血管内支架植入术已成为治疗血管狭窄和预防卒中等疾病的重要手段。然而，尽管这种技术在临床中广泛应用，但其潜在的并发症仍需进一步研究，以提高治疗的安全性和有效性。本研究聚焦于残余胆固醇（Remnant Cholesterol, RC）与颅内和颅外血管支架内再狭窄（In-Stent Restenosis, ISR）之间的关系，旨在探索RC作为ISR预测因子的临床价值。

### 研究背景与意义

随着神经介入技术的发展，颅内和颅外血管支架植入术已被广泛应用于治疗脑血管狭窄。这类手术因其微创、安全性和有效性，成为许多高风险患者的首选治疗方式。然而，ISR作为一种常见并发症，可能影响支架的长期疗效，并增加脑血管事件的发生率。因此，识别ISR的危险因素并建立有效的预测模型，对于优化术后管理、降低不良事件风险具有重要意义。

RC作为非传统血脂指标，近年来受到越来越多的关注。它是指血液中除高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以外的总胆固醇（TC）成分，主要来源于内源性肝源性极低密度脂蛋白（VLDL）和外源性肠源性乳糜微粒残余物。尽管RC在心血管疾病中的作用已被部分研究证实，但其在颅内和颅外血管ISR中的具体影响仍缺乏系统性的研究。本研究首次探讨了RC与颅内血管ISR之间的关系，为临床实践提供了新的视角。

### 研究方法与设计

本研究是一项多中心前瞻性队列研究，涵盖了2021年至2022年间在西安交通大学第二附属医院神经内科接受颅内或颅外血管支架植入的392名患者。研究的主要终点是术后两年内发生ISR的情况。研究团队采用了多种统计方法，包括Cox比例风险模型、亚组分析、限制性立方样条（RCS）曲线和受试者工作特征（ROC）曲线分析，以全面评估RC与ISR之间的关系。

研究中对患者进行了严格的筛选，确保所有参与者均符合纳入标准，如年龄≥18岁、成功植入支架、单支架植入、开放环设计等。同时，排除了存在严重内科系统疾病、数据不完整或无法完成随访的患者。通过电话访谈和门诊随访的方式，研究人员对患者进行了为期两年的跟踪观察，并在术后使用数字减影血管造影（DSA）确认残留狭窄情况。

### 研究结果与分析

研究结果显示，在392名患者中，中位随访时间为595天，期间共有80例ISR事件发生。根据RC水平将患者分为四个四分位组（Q1至Q4），各组ISR的累积发生率分别为7.1%、14.6%、20.7%和37.8%（p < 0.001），显示出RC水平与ISR风险之间存在显著的正相关关系。进一步的Cox回归分析表明，RC是颅内血管ISR的独立危险因素，但对颅外血管ISR无显著影响。在Q4组中，RC的危险比（HR）达到8.410（95% CI: 3.239–21.831, p < 0.001），表明RC水平升高显著增加了颅内血管ISR的风险。

研究还发现，RC与ISR之间的关系接近线性（p-non-linear = 0.660），且当RC超过0.542 mmol/L时，ISR风险显著上升。通过ROC曲线分析，RC对颅内血管ISR的预测价值较高，AUC为0.749（95% CI: 0.683–0.814, p < 0.001），其最佳截断值为0.440 mmol/L，此时敏感性为71.4%，特异性为72.2%，Youden指数为0.437。这表明RC在预测颅内血管ISR方面具有一定的临床应用价值。

此外，研究还评估了RC与其他因素的交互作用，如总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和支架位置。结果显示，RC与TC及支架位置之间存在显著的交互效应（p-interaction < 0.05），提示在临床实践中，RC的评估应结合TC水平和支架植入部位。例如，RC在男性、高TG、高TC或高LDL-C患者中表现出更强的预测能力，而在女性或接受降脂治疗的患者中则无显著影响，这可能与性别差异及降脂治疗对RC的抑制作用有关。

### 讨论与机制探索

本研究的发现与以往关于RC与ISR关系的研究结果部分一致。已有研究表明，RC水平升高与ISR风险增加相关，特别是在接受药物洗脱支架（DES）的患者中。然而，本研究首次明确指出RC在颅内血管ISR中的独立预测作用，而对颅外血管无显著影响。这可能与两种血管类型的病理生理机制不同有关。

在病理生理机制方面，RC可能通过多种途径促进ISR的发生。首先，RC的体积和浓度均高于LDL-C，更容易沉积在动脉内膜，从而引发炎症细胞的浸润，加剧动脉粥样硬化进程。其次，RC比LDL-C更容易被巨噬细胞吞噬和处理，导致泡沫细胞的形成，进一步促进动脉壁的炎症反应。此外，RC可能通过上调促炎性细胞因子的表达，增强单核细胞向动脉壁的迁移，从而加剧血管炎症。最后，RC可通过多种机制导致内皮功能障碍，如增加活性氧（ROS）的产生、激活血小板和刺激平滑肌细胞增殖，从而增加血栓形成和血管重塑的风险。

这些机制不仅与传统血脂指标（如TC、LDL-C）相关，还可能涉及神经炎症、血小板功能异常、骨髓功能障碍及胰岛素抵抗等复杂的病理过程。例如，一些研究发现RC水平升高与神经炎症及脑损伤有关，这可能进一步影响血管的修复过程，增加ISR的发生率。同时，RC可能通过干扰血小板功能，促进血管内血栓形成，从而在术后增加ISR的风险。

值得注意的是，尽管RC在颅内血管ISR中显示出显著的预测作用，但在颅外血管中则未表现出同样的效果。这可能与两种血管类型的解剖结构和病理生理特点有关。例如，颅外血管（如颈动脉和锁骨下动脉）的狭窄多由动脉粥样硬化引起，而颅内血管（如颈内动脉和椎动脉）的病变可能涉及更多的炎症反应和血流动力学变化。因此，RC在颅内血管中的作用可能更为突出。

此外，研究还发现，RC对ISR的预测作用在不同亚组中存在差异。例如，在年龄较大的患者或未接受降脂治疗的患者中，RC的影响更为显著。这可能与年龄相关的血管弹性下降、降脂治疗对血脂水平的控制效果有关。同时，RC在男性和高血脂水平患者中表现出更强的预测能力，而在女性或接受降脂治疗的患者中则不显著，这提示RC的临床应用需考虑性别和血脂控制情况。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究为RC与ISR的关系提供了重要的临床证据，但仍存在一定的局限性。首先，样本量相对较小，可能影响结果的普遍性。其次，虽然研究团队对支架相关变量进行了控制，但未能全面评估RC与其他因素（如支架数量、残留狭窄率）之间的交互作用。此外，研究未对RC随时间的变化进行系统追踪，这可能限制了对长期预后的影响分析。最后，由于大部分参与者来自中国陕西省，研究结果可能在不同地区或种族群体中存在一定的差异，因此需要进一步的多中心研究以验证其广泛适用性。

### 结论与展望

综上所述，本研究发现RC是颅内血管ISR的独立危险因素，而对颅外血管ISR无显著影响。RC在预测颅内血管ISR方面表现出较高的诊断准确性，AUC为0.749（95% CI: 0.683–0.814, p < 0.001），其最佳截断值为0.440 mmol/L。这些结果表明，RC可以作为评估颅内血管ISR风险的一个有效指标，为临床医生提供新的决策依据。

然而，RC在临床中的应用仍需进一步验证。未来的研究应关注其在不同人群中的适用性，特别是女性和接受降脂治疗的患者。此外，RC与传统血脂指标之间的关系、其在不同血管类型中的作用机制，以及其与其他危险因素（如炎症标志物、血糖水平等）的联合预测价值，也值得深入探讨。通过这些研究，可以更全面地理解RC在血管疾病中的作用，为临床实践提供更加精准的干预策略。