对两个独立狼疮性肾炎队列中的NIH活动指数和慢性化指数进行特征分析

《Kidney International》：Characterizing the NIH Activity and Chronicity Indices in Two Independent Lupus Nephritis Cohorts

本研究分析了两个国际狼疮性肾炎（LN）队列中194例肾活检样本的NIH活动指数（AI）和慢性指数（CI），探讨其分布、与ISN/RPS分类的关系及病变贡献度。结果显示：AI中位数4（1-8），CI中位数2（0-4），高评分多见于III、IV类；因子分析揭示两个主因子分别对应AI（解释量52%）和CI（解释量52%），表明当前评分系统可能存在优化空间。

　　本研究探讨了系统性红斑狼疮肾炎（Lupus Nephritis, LN）的美国国立卫生研究院（NIH）活动指数（AI）和慢性指数（CI）在两个国际LN患者队列中的分布情况，以及它们与国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）分类系统之间的关系。通过分析这些指标，研究旨在揭示其在实际临床应用中的表现，为未来改进这些指标提供依据，以期建立一个更加平衡和可靠的评分系统。

### LN的临床和病理多样性

LN患者的肾脏活检结果往往呈现出显著的异质性，这使得临床和病理学家在评估疾病活动性和慢性程度时面临挑战。ISN/RPS分类系统是目前广泛采用的LN分类标准，但其未能完全反映活检中发现的所有细节。因此，NIH AI和CI被提出，以提供更精确的组织学描述。AI和CI分别评估活动性和慢性病变的严重程度，且在2018年ISN/RPS分类修订中被纳入。这些指标的引入，使得肾活检能够更全面地评估肾脏的病理状态，为临床决策和预后判断提供支持。

### 研究方法

本研究共收集了来自两个国际队列的194例LN患者的肾脏活检样本。其中，队列1包含90例患者，主要来自格罗宁根大学医学中心（UMCG）和佛罗伦萨的Meyer儿童医院（n=14）；队列2包含104例患者，均来自伦敦大学学院医院（UCLH）。所有患者均符合1997年美国风湿病学会（ACR）修订的系统性红斑狼疮（SLE）诊断标准。研究采用了非参数检验方法进行统计分析，并通过探索性因子分析（Exploratory Factor Analysis, EFA）来揭示活检病变与NIH AI和CI之间的潜在联系。

在评估肾脏病理学特征时，研究者采用光镜下评分方法，根据2018年修订的ISN/RPS分类标准对所有活检样本进行评分。同时，根据修订后的标准，对NIH AI和CI进行计算。其中，AI评分包括六个病变参数，如内皮下细胞增多、中性粒细胞/核碎裂、纤维素样坏死、细胞/纤维细胞新月体、纤维素样坏死和间质炎症，每个参数根据受影响的肾小球或间质组织的百分比进行评分，分为0到3分，且纤维素样坏死和细胞/纤维细胞新月体被赋予双倍权重。CI评分包括四个病变参数：全球性肾小球硬化、间质纤维化、管状萎缩和纤维性新月体，同样根据影响程度进行评分。

### 研究结果

在两个队列中，NIH AI评分通常处于中低水平，最高为16/24分，而NIH CI评分则为10/12分。两个指标在III、IV类及混合类中显著高于其他类别（p<0.0001）。此外，研究发现内皮下细胞增多在超过70%的活检样本中存在，与中性粒细胞/核碎裂（r=0.78, p<0.0001）和细胞/纤维细胞新月体存在强相关性。慢性病变之间也表现出强相关性，但纤维性新月体与细胞/纤维细胞新月体之间的相关性最强（r=0.33, p<0.0001）。

通过探索性因子分析，研究者发现两个主要潜在因子能够准确反映NIH AI和CI。其中，因子1主要与慢性病变相关，如管状萎缩、间质纤维化和全球性肾小球硬化，而因子2则主要与活动性病变相关，如内皮下细胞增多和中性粒细胞/核碎裂。研究还发现，因子1与NIH CI之间的相关性高达0.99（p<0.0001），而因子2与NIH AI之间的相关性为0.98（p<0.0001），表明这两个因子能够很好地解释AI和CI的评分机制。

### NIH AI和CI的局限性

尽管NIH AI和CI在临床和研究中被广泛使用，但它们的评分机制仍存在一定的局限性。首先，AI评分的上限为16/24，这意味着其无法达到理论上的最高值，这可能影响其在某些情况下的解释。其次，AI评分中包含了部分病变，如纤维素样坏死和细胞/纤维细胞新月体，这些病变的权重较高，但它们在LN活检中的出现频率较低，可能导致评分结果的偏差。此外，AI评分未能涵盖一些重要的活动性病变，如血栓性微血管病、狼疮性血管炎和狼疮性足细胞病，这些病变可能对疾病的严重程度和预后产生重要影响。

相比之下，CI评分的分布更为均匀，多数样本的评分在0到4之间，最高可达10/12分。CI评分与慢性病变之间的相关性较强，尤其是管状萎缩和间质纤维化，这两个病变在所有队列中均表现出高度相关性（r=0.98, p<0.0001）。然而，CI评分中的纤维性新月体与细胞/纤维细胞新月体之间的相关性也较高（r=0.33, p<0.0001），这表明纤维性新月体可能在某些情况下仍然与活动性病变相关，而不仅仅是慢性病变的一部分。

### 活动性和慢性病变的分布

在两个队列中，活动性病变和慢性病变的分布较为相似，但细胞/纤维细胞新月体在队列2中更为常见（58.7% vs. 34.4%, p=0.0008）。内皮下细胞增多是最常见的活动性病变，占72.7%的活检样本，其次是中性粒细胞/核碎裂（58.3%）。而纤维素样坏死是最少见的活动性病变，仅在10.8%的样本中观察到。在慢性病变方面，全球性肾小球硬化、管状萎缩和间质纤维化是最常见的病变，分别占56.7%、46.4%和48.5%。纤维性新月体的出现频率较低，仅占18.6%。

### 年龄和性别对评分的影响

研究还发现，NIH AI评分在成人和儿童患者之间没有显著差异（p=0.084和p=0.17），但NIH CI评分在成人患者中显著高于儿童患者（p<0.0001）。这一现象可能与成人患者更长的疾病病程有关，导致慢性肾脏损伤的积累。此外，亚洲患者在队列2中表现出更高的纤维素样坏死和透明沉积物评分（p=0.039和p=0.023），但整体NIH AI评分无显著差异。这提示某些人群可能在特定病变上表现出更高的风险，但需要进一步研究以确定其临床意义。

### 潜在的改进方向

研究结果表明，NIH AI和CI的评分机制存在一定的改进空间。首先，纤维素样坏死和细胞/纤维细胞新月体的双倍权重可能并不合理，因为这些病变在LN活检中的出现频率较低，且其对整体评分的影响可能被夸大。其次，纤维性新月体的纳入可能存在问题，因为其与活动性病变存在一定的相关性，而非仅仅是慢性病变的一部分。此外，AI评分未能涵盖一些重要的活动性病变，如血栓性微血管病和狼疮性足细胞病，这些病变可能对疾病的严重程度和预后产生重要影响。

### 未来研究方向

基于本研究的结果，未来的研究可以考虑对NIH AI和CI进行改进，以提高其在临床和研究中的适用性。例如，可以重新评估某些病变的权重，以确保评分系统的平衡性。此外，可以考虑纳入更多的慢性病变，如粘连和动脉内膜纤维化，以更全面地反映慢性肾脏损伤的程度。对于AI评分，可以探索是否需要引入新的活动性病变参数，或对现有参数进行调整，以提高其对疾病活动性的评估准确性。

同时，本研究也指出了一些局限性。首先，不同中心对肾活检的适应症和时机可能存在差异，这可能引入选择偏差。其次，活检样本可能来自疾病的不同阶段，如诊断时、复发时或评估组织学缓解时，这可能影响评分结果的一致性。此外，患者在活检前接受的免疫抑制治疗可能影响其组织学特征，从而掩盖或改变急性期的肾脏损伤情况。最后，尽管本研究由一位经验丰富的肾脏病理学家进行评分，但未能评估不同病理学家之间是否存在观察者间差异，这可能影响评分的标准化程度。

### 总结

本研究通过分析两个国际LN队列中的NIH AI和CI评分，揭示了这些指标在实际应用中的表现及其与ISN/RPS分类之间的关系。研究发现，AI和CI评分在III、IV类及混合类中显著升高，而慢性病变之间表现出强相关性，但某些病变如纤维性新月体与活动性病变之间的联系尚未完全明确。通过探索性因子分析，研究者发现两个主要潜在因子能够很好地解释AI和CI的评分机制，这为未来改进评分系统提供了新的思路。

研究还指出，AI评分的上限为16/24，意味着其无法达到理论上的最高值，这可能影响其在某些情况下的解释。此外，AI评分未能涵盖一些重要的活动性病变，如血栓性微血管病和狼疮性足细胞病，这可能限制其在疾病严重程度评估中的应用。相比之下，CI评分的分布更为均匀，但其是否能够准确反映慢性肾脏损伤的程度仍需进一步验证。

本研究的结果为未来改进NIH AI和CI评分系统提供了重要的依据，同时也强调了在临床实践中对这些指标进行更细致分析的必要性。通过更精确的评分系统，可以更好地指导免疫抑制治疗的选择，提高对LN患者预后的预测能力，并为临床决策提供更可靠的信息。