循环中的Testican-2和MGT5A是膜性肾病的标志物

《Kidney International》：Circulating Testican-2 and MGT5A are Markers of Membranous Nephropathy

本研究通过蛋白质组学分析，发现血浆中testican-2和MGT5A水平升高与膜性肾病（MN）相关，并在两个独立队列中得到验证。ROC分析显示，加入这两种蛋白显著提高了MN的诊断准确性，提示其作为潜在生物标志物的价值。

　　膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN）是一种导致肾病综合征的常见病因，通常通过肾脏活检进行诊断。MN的特征包括肾小球基底膜增厚、亚上皮免疫复合物沉积以及由多克隆IgG组成的毛细血管壁颗粒沉积。随着对致病性循环自身抗体的发现，例如最初针对PLA2R的抗体，以及最近针对多个其他靶点的抗体，MN的诊断方法和分类也变得更加多样化，有时甚至可以不需要进行肾脏活检即可诊断。这一进展为MN的诊断提供了新的思路，同时也激发了对更多生物标志物的研究兴趣，这些标志物不仅能够提供诊断信息，还可能揭示疾病共同的病理生理机制。

本研究利用大规模蛋白质组学平台，对6592种血浆蛋白与MN诊断之间的关系进行了分析。研究样本来源于波士顿肾脏活检队列（Boston Kidney Biopsy Cohort, BKBC）和肾病综合征研究网络（Nephrotic Syndrome Study Network, NEPTUNE）。在BKBC中，研究人员发现两种蛋白质——testican-2和MGT5A与MN诊断显著相关。这些发现随后在NEPTUNE队列中进行了验证，结果显示这两种蛋白质在MN患者中的血浆水平显著高于其他肾病类型，如最小改变型肾病（Minimal Change Disease, MCD）和局灶性节段性肾小球硬化（Focal Segmental Glomerulosclerosis, FSGS）。此外，研究还发现这两种蛋白质在肾小球中的基因表达也有所增加，这进一步支持了它们在MN中的重要性。

为了评估这些蛋白质是否能够有效区分MN与其他诊断，研究人员使用了受试者工作特征（ROC）曲线分析。结果显示，在BKBC和NEPTUNE队列中，将testican-2和MGT5A的血浆水平加入到基于年龄、性别、种族、估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿的模型中，能够显著提高MN诊断的准确性。这些结果表明，testican-2和MGT5A可能成为MN的重要生物标志物，并在疾病的诊断和监测中具有潜在的应用价值。

testican-2是一种由SPOCK2基因编码的糖蛋白，最初在神经细胞系中被克隆。在肾脏中，SPOCK2基因在足细胞中高度表达，并且在体外实验中显示出促进肾小球内皮细胞血管生成的作用。此外，testican-2的血浆水平在肾静脉中显著高于主动脉和外周静脉，且与eGFR呈正相关，这表明肾脏对循环中的testican-2水平有重要贡献。在BKBC队列中，较高的testican-2水平与较少的eGFR下降和较低的终末期肾病（ESKD）风险相关。这一发现提示testican-2可能在维持肾脏健康和预测疾病进展方面具有重要作用。

MGT5A则是一种参与蛋白质糖基化的关键酶，催化N-乙酰葡糖胺以β1-6连接形式添加到核心甘露糖寡糖上。研究发现，MGT5A在足细胞中也有显著表达，这与testican-2的表达模式相似。在小鼠模型中，MGT5A的缺失导致了系统性T细胞激活和脾肿大，同时伴随着肾小球病变的发展。这些结果表明MGT5A可能在肾脏中具有抗炎作用。此外，研究还发现MGT5A的N-糖基化产物可能影响特定IgG的糖基化水平，从而影响其稳定性、半衰期和效应功能。在MN中，这些糖基化修饰可能作为对肾小球基底膜内免疫复合物沉积的局部补偿反应。

从临床角度来看，testican-2和MGT5A的血浆水平在区分MN与其他诊断方面表现出色，特别是在BKBC和NEPTUNE队列中。然而，本研究也承认了一些局限性。首先，关于循环MN自身抗体的数据仅限于部分BKBC和NEPTUNE参与者中的PLA2R抗体，这使得无法比较这些抗体的水平与循环中的其他蛋白质（如在BKBC的二次分析中发现与MN相关的NELL1）。其次，由于样本量有限，研究未能评估testican-2和MGT5A水平与MN进展之间的关系，例如是否与终末期肾病有关。第三，由于蛋白质组学分析和肾脏活检是在单一时点进行的，因此无法追踪这些蛋白质水平随时间的变化或对治疗的反应。最后，研究数据中未包含任何患有膜性狼疮肾炎的个体，因为系统性红斑狼疮患者的抗核抗体可能干扰aptamer检测。

综上所述，本研究揭示了testican-2和MGT5A在MN患者中的循环水平显著升高，这反映了肾小球中这些蛋白质的表达增加。这些发现为理解testican-2和MGT5A在MN中的生物学作用提供了新的视角，例如它们是否作为免疫复合物沉积的刺激因素或补偿反应。此外，未来的研究需要进一步探讨这些蛋白质与循环MN自身抗体在诊断时和随时间变化中的协同作用，以更全面地评估其作为生物标志物的潜力。同时，还需要更多的临床数据来验证这些蛋白质在实际应用中的价值，并探索其在其他肾脏疾病中的可能作用。