在脆性X综合征模型小鼠中，GABA能神经元中CB1受体功能的增强会引发过度兴奋，并导致皮层回路的感觉驱动同步性受损

《Molecular Psychiatry》：Enhanced CB1 receptor function in GABAergic neurons mediates hyperexcitability and impaired sensory-driven synchrony of cortical circuits in Fragile X Syndrome model mice

脆性X综合征（FXS）患者及Fmr1 KO小鼠呈现静息态皮质超兴奋性及感觉驱动网络同步性缺陷，可能与内源性大麻素系统功能紊乱相关。抑制性神经元中CB1R下调可逆转 prolonged Up states（持续超兴奋状态）及同步性缺陷，而兴奋性神经元Fmr1缺失直接导致Up states延长。提示CB1R拮抗剂可能改善FXS感觉处理缺陷。

　　

摘要

在患有脆性X综合征（FXS）的个体以及FXS的小鼠模型（Fmr1 KO）中，脑电图（EEG）显示在静息状态下存在皮质过度兴奋现象，同时感觉驱动的皮质网络同步性也存在缺陷。在Fmr1 KO小鼠的离体皮质切片中观察到一种形式的电路过度兴奋，表现为持续的长时间活动状态，即“Up状态”。目前尚不清楚导致这种长时间Up状态的电路机制是否与FXS相关的EEG表型有关。在本研究中，我们探讨了内源性大麻素（endocannabinoids, eCB）在Fmr1 KO小鼠的长时间Up状态以及清醒状态下的EEG表型中的作用。研究发现，Fmr1 KO小鼠中eCB的功能会根据突触类型（兴奋性或抑制性）而发生双向变化。我们证明，通过药物或基因手段降低GABA能神经元中的大麻素受体1（Cannabinoid Receptor 1, CB1R）的表达，可以缓解Fmr1 KO小鼠的长时间皮质Up状态以及感觉驱动的皮质同步性缺陷。相关研究结果表明，Fmr1 KO小鼠皮质第2/3层锥体神经元的记录显示，CB1R介导的抑制性突触电流受到增强。相比之下，虽然降低谷氨酸能神经元中的Cnr1基因表达并未影响Up状态的持续时间，但删除这些神经元中的Fmr1基因却足以引发长时间的Up状态。这些发现支持这样一种模型：谷氨酸能神经元中Fmr1基因的缺失会导致CB1R介导的GABA能突触传递抑制增强，从而引发持续的皮质电路激活并降低感觉驱动的电路同步性。研究结果表明，拮抗CB1R可能是一种治疗FXS患者感觉处理缺陷的有效策略。