空气污染通过共同的遗传-表观遗传机制加剧心血管-肾脏-代谢综合征和肌肉减少症的共病：一项多组学和孟德尔随机化研究

《Metabolism》：Air pollution exacerbates cardiovascular-kidney-metabolic syndrome and sarcopenia comorbidity via shared genetic-epigenetic mechanisms: A multi-omics and Mendelian Randomization study

本研究通过整合多组学数据，揭示空气污染物（如PM2.5和NO2）通过炎症信号通路和表观遗传修饰（如DNA甲基化）加剧心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）与肌肉萎缩（sarcopenia）共病的机制。利用孟德尔随机化分析发现，遗传性运动能力下降与CKM各组分（CVD、CKD、代谢综合征）及心血管事件风险显著相关。多组学整合识别ANAPC4、UNC50、TPO等共享基因，并发现HP、FCGR3B、GALNT2等潜在药物靶点，提示污染物通过调控蛋白质降解、炎症反应和代谢通路导致多器官损伤。研究为精准环境健康干预提供了理论依据。

　　空气污染与心血管-肾脏-代谢（CKM）障碍及肌少症之间的复杂关系近年来引起了广泛关注。肌少症，即肌肉质量和力量的逐渐丧失，是衰老过程中常见的现象，对健康产生深远影响。CKM综合症则涉及心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）以及代谢综合征等，这些疾病之间存在紧密的相互作用，可能共同加剧患者的健康风险。本研究旨在探索空气污染如何通过遗传和表观遗传机制促进CKM和肌少症的共病现象，并通过整合多组学数据，识别可能的共同风险基因，以及发现具有治疗潜力的靶点。

研究发现，使用孟德尔随机化（MR）方法分析遗传因素与疾病之间的潜在因果关系时，发现肌少症与CKM之间的遗传关联。具体而言，遗传性较慢的步行速度与较高的CVD风险相关，而较低的附肢瘦体重则显示出与心力衰竭和心房颤动的反向关联。此外，研究还揭示了多种与空气污染相关的风险基因，这些基因主要对PM2.5和NO2等污染物敏感，其中一些已被交叉组织验证。通过蛋白质组学分析，研究者进一步识别了可能的可药物靶点，如HP、FCGR3B和GALNT2，这些基因在肌少症和CKM之间显示出潜在的关联。

研究结果表明，空气污染可能通过炎症信号传导和表观遗传修饰等机制促进CKM与肌少症的共病。多组学整合分析揭示了这些条件之间的共同路径和候选驱动基因，以及差异化的甲基化位点。这些发现为环境干预和分子治疗提供了新的视角，但也指出了一些局限性，如研究数据主要来自欧洲祖先群体，这可能影响结果在不同人群中的普遍适用性。此外，研究依赖于血液来源的QTL数据，这可能无法全面反映相关组织中的调控机制。

研究还强调了不同基因在不同疾病中的复杂作用。例如，ANAPC4、UNC50和TPO等基因在甲基化和基因表达分析中被确认为关键的共同风险基因，这些基因可能在CKM和肌少症的病理过程中发挥重要作用。同时，研究发现某些基因如RCOR1、CLCN7、UBE2I等可能与空气污染介导的CKM-肌少症共病相关，这些基因的作用机制尚未完全阐明，需要进一步实验验证。

从方法论的角度来看，本研究采用了多阶段的分析策略，首先通过MR和遗传相关性分析确定了CKM与肌少症之间的潜在因果关系，随后利用多组学数据整合，包括甲基化、基因表达和蛋白质组学，以识别具体的分子机制。这种综合分析方法不仅提高了研究的可靠性，还为未来的研究提供了新的方向。然而，由于当前数据的限制，研究未能涵盖所有污染物，如臭氧和重金属，这可能影响对空气污染多组分效应的全面理解。

尽管研究取得了重要进展，但仍存在一些挑战和局限性。例如，研究主要基于欧洲祖先人群的数据，这可能限制了其在其他种族群体中的适用性。此外，缺乏独立的验证队列增加了结果的不确定性。因此，未来的研究应考虑纳入更多样化的队列，并采用更精细的表观遗传分析方法，如单细胞表观遗传测序，以更全面地揭示基因-环境相互作用的机制。

综上所述，本研究为理解空气污染如何通过遗传和表观遗传机制影响CKM与肌少症提供了重要的证据，并识别了多个潜在的治疗靶点。然而，这些发现仍需在不同人群和不同组织类型中进行验证，以确保其普遍性和有效性。未来的研究应更加注重跨种族和跨组织的验证，以及对多污染物协同效应的深入探索，从而为预防和治疗空气污染相关的多器官损伤提供更坚实的科学基础。