综述：阐明与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病与2型糖尿病之间的多层次关联

《Metabolism Open》：Close multilevel links between metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and type 2 diabetes mellitus

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与2型糖尿病（T2DM）存在双向关联，胰岛素抵抗是核心机制，引发肝脂沉积和纤维化。多项药物（如GLP-1 RA、FGF21类似物）在改善MASLD和肝纤维化方面显示潜力，需结合多学科护理策略以降低进展为肝硬化和肝癌风险。

　　### 代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）与2型糖尿病（T2DM）的紧密关联

近年来，随着全球肥胖和T2DM发病率的上升，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的患病率和严重程度也显著增加。MASLD的特征是肝脏脂肪堆积，这种脂肪堆积与胰岛素抵抗密切相关。胰岛素抵抗不仅在代谢组织中普遍存在，而且是MASLD发生发展的核心机制。值得注意的是，MASLD的进展不仅限于肝脏，还与T2DM之间存在双向关系。T2DM会增加MASLD的患病率和严重程度，甚至导致肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌（HCC），而MASLD也会增加T2DM的发生风险。

这种复杂的关联性使得MASLD和T2DM在临床上变得尤为关键。越来越多的研究表明，MASLD与T2DM之间存在多层次的联系，包括流行病学、病理生理学、药理学治疗以及多学科协作的临床管理。这些研究不仅揭示了MASLD和T2DM之间的相互影响，还为开发新的治疗策略和优化患者管理提供了理论依据。同时，随着对MASLD病理生理机制的深入理解，多学科协作的必要性也愈加凸显，这需要肝病专家、糖尿病专家、全科医生及其相关团队共同努力，以应对MASLD带来的日益增长的医疗负担。

### 流行病学层面的联系

在流行病学层面，MASLD、胰岛素抵抗和T2DM之间的联系尤为明显。研究表明，MASLD的患病率在普通人群中已达到25%-33%，成为全球最常见的慢性肝病之一。而在肥胖和T2DM患者中，MASLD的患病率甚至高达65%-80%。这表明MASLD不仅与代谢综合征密切相关，而且是肥胖和T2DM的常见并发症。

值得注意的是，MASLD、肥胖和T2DM之间并非完全重叠。虽然肥胖与T2DM之间存在强关联，但并非所有肥胖患者都会发展为T2DM，也并非所有MASLD患者都伴有肥胖或T2DM。这种差异提示我们，MASLD的发病机制可能涉及更复杂的因素，而不仅仅是肥胖或T2DM的直接结果。例如，某些MASLD患者可能在没有明显肥胖的情况下出现胰岛素抵抗，这可能与遗传因素、生活方式或环境因素有关。

此外，流行病学数据还显示，MASLD和T2DM之间存在双向关系。在T2DM患者中，MASLD的患病率约为64.96%，而MASLD患者中，T2DM的患病率也在上升。这种相互作用表明，MASLD和T2DM可能是同一代谢综合征的不同表现形式，共同作用于个体的代谢状态。因此，对于同时患有MASLD和T2DM的患者，需要特别关注其肝病进展的风险，包括肝纤维化、肝硬化和HCC的发生。同时，MASLD患者中T2DM的风险也显著增加，因此在临床实践中，识别这些患者并进行适当的干预对于改善预后至关重要。

### 病理生理学机制：胰岛素抵抗的核心作用

从病理生理学角度来看，胰岛素抵抗被认为是MASLD的根本原因。肝脏是调节血糖稳态的关键器官，当胰岛素抵抗发生时，肝脏对胰岛素的反应减弱，导致脂肪在肝脏内沉积。这种脂肪堆积不仅影响肝脏功能，还会进一步加重胰岛素抵抗，形成一个恶性循环。

胰岛素抵抗不仅局限于肝脏，还广泛存在于脂肪组织和骨骼肌中。脂肪组织的胰岛素抵抗会导致脂解作用紊乱，进而增加游离脂肪酸（FFA）向肝脏的转移。而骨骼肌的胰岛素抵抗则会促进葡萄糖的释放，这可能通过增加肝脏的脂肪合成来加重MASLD。此外，高果糖或高蔗糖的摄入会进一步促进脂肪在肝脏中的积累，这种机制在MASLD的发展中起着重要作用。

在肝脏内部，脂毒性是胰岛素抵抗的另一个重要表现。当脂肪在肝脏内堆积过多时，会导致细胞内脂肪酸代谢紊乱，进而引发脂毒性。脂毒性可以通过多种机制损害肝脏功能，例如激活蛋白激酶C ε（PKCε），导致胰岛素受体的磷酸化，从而加剧肝脏的胰岛素抵抗。这一过程会进一步促进肝糖异生，使血糖水平升高，从而增加T2DM的风险。

综上所述，MASLD和T2DM之间的关系不仅仅是单一的因果关系，而是通过胰岛素抵抗这一核心机制相互影响。这种相互作用不仅影响个体的代谢状态，还可能对长期健康产生深远影响，包括心血管疾病、肾病和肝病的进展。

### 药物治疗：针对MASLD与T2DM交界处的干预

在药物治疗方面，针对MASLD与T2DM交界处的代谢异常，已经开发出多种药物，这些药物在临床试验中表现出改善MASH（非酒精性脂肪性肝炎）和肝纤维化的潜力。例如，THR-β受体激动剂、FGF21类似物、全PPAR激动剂以及GLP1受体激动剂等药物正在被研究用于治疗MASLD相关的肝纤维化。

THR-β受体激动剂如resmetirom，通过促进脂肪酸氧化和脂质代谢，显示出改善肝脂肪沉积的潜力。然而，它对血糖控制的影响较小，因此在治疗MASLD时，更侧重于肝功能的改善。相比之下，GLP1受体激动剂如semaglutide和survodutide不仅能够改善血糖水平，还能显著减少肝脂肪含量，甚至促进肝纤维化的逆转。这表明，GLP1受体激动剂在治疗MASLD时具有双重作用，既能够改善代谢状态，又能够直接作用于肝脏。

FGF21类似物如efruxifermin和pegozafermin，虽然在动物模型中显示出改善血糖和脂肪代谢的潜力，但在人体研究中效果不一致。这可能与FGF21类似物的药代动力学特性有关，例如其作用时间、分布范围和代谢途径。因此，进一步研究FGF21类似物的临床应用潜力仍然非常重要。

此外，针对MASLD的治疗策略还可能包括联合用药。例如，将GLP1受体激动剂与ACC抑制剂或FXR激动剂联合使用，能够更有效地减少肝脏脂肪含量。这表明，单一药物可能不足以完全控制MASLD的进展，而需要结合多种药物的协同作用。

### 多学科协作：优化MASLD与T2DM的管理

在临床管理方面，MASLD与T2DM的紧密联系意味着需要多学科协作，以提供更全面的治疗方案。肝病专家、糖尿病专家、全科医生以及相关的医疗团队应共同参与MASLD的管理，以应对其日益增长的医疗负担。这种协作不仅能够提高对MASLD的识别率，还能够优化治疗策略，使患者获得更有效的干预。

为了实现这一目标，多个国际指南和本地协议正在推动MASLD的筛查和管理。例如，基于非侵入性检测（NITs）的筛查策略已经被广泛采用，如FIB-4评分、FibroScan? LSM值和ELF?评分。这些工具能够有效识别MASLD的晚期纤维化阶段，从而避免不必要的肝活检，并提高诊断的准确性。

多学科协作的关键在于建立有效的临床路径。这些路径应包括对MASLD的早期识别、风险评估、干预措施以及长期随访。例如，在初级保健机构中，全科医生可以通过筛查工具识别MASLD患者，并将其转介给肝病专家或糖尿病专家进行进一步评估和治疗。而在糖尿病专科门诊中，肝病专家可以协助制定个体化的治疗方案，以改善MASLD和T2DM的共同风险因素。

此外，随着MASLD相关药物的逐步获批，临床路径的实施将更加规范化。例如，semaglutide已被批准用于治疗晚期纤维化的MASLD，并在一些临床试验中显示出良好的疗效。而其他药物如lanifibranor、efruxifermin等也正在接受进一步研究，以确定其在MASLD治疗中的最佳应用方式。

多学科协作不仅限于医疗团队之间的合作，还需要患者和家属的积极参与。例如，通过健康教育，提高患者对MASLD和T2DM的认识，鼓励他们改善生活方式，如控制饮食、增加运动量和戒烟限酒。这些措施能够有效延缓MASLD的进展，降低T2DM的并发症风险。

### 未来展望：整合MASLD与T2DM的治疗策略

未来，MASLD与T2DM的治疗策略将更加注重整合。这意味着，治疗MASLD不仅需要针对肝脏的干预，还需要关注整个代谢系统的改善。例如，通过改善胰岛素抵抗、减少脂肪沉积和促进脂肪代谢，可以同时改善MASLD和T2DM的临床表现。

此外，随着对MASLD病理生理机制的深入研究，新的治疗靶点可能会被发现。例如，针对脂毒性、胰岛素信号通路或脂肪组织代谢的新型药物可能在未来提供更有效的治疗方案。同时，基于大数据和人工智能的个性化医疗模式也可能成为MASLD和T2DM管理的新趋势。

总之，MASLD与T2DM之间的紧密联系为临床实践提供了新的思路和方向。通过多学科协作、药物治疗和生活方式干预，可以有效改善MASLD和T2DM的预后，减少其对患者健康的长期影响。未来的研究应继续探索这一领域的最佳实践，以实现更精准、更高效的治疗方案。