雄激素剥夺会诱导调节葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的基因发生特定的肌肉特异性转录变化

《Molecular and Cellular Endocrinology》：Androgen deprivation induces distinct muscle-specific transcriptional changes to genes regulating glucose, lipid, and amino acid metabolism

雄性小鼠阉割后比目鱼肌（TA）与腓肠肌（GA）代谢相关基因表达差异分析。研究显示TA在葡萄糖氧化（Hk2、Pfkm、Gapdh基因下调）和脂代谢（基因上调）方面变化更显著，而GA变化幅度较小，且氨基酸分解代谢基因表达未显著改变。TA可能通过更强的代谢调控响应加剧整体代谢紊乱。

　　

韦恩·A·艾尔斯-克里奇（Wayne A. Ayers-Creech）|詹妮弗·L·斯坦纳（Jennifer L. Steiner）|格兰特·R·拉斯金（Grant R. Laskin）|布拉德利·S·戈登（Bradley S. Gordon）

佛罗里达州立大学健康、营养与食品科学系，美国佛罗里达州塔拉哈西市

摘要

背景

睾酮等雄激素调节全身代谢平衡。雄激素水平低下会导致代谢出现不良变化，包括葡萄糖氧化减少、对脂质的依赖增加以及氨基酸代谢改变。骨骼肌是调节燃料底物代谢的主要部位，但尚不清楚所有肌肉是否都会在雄激素水平降低时参与这些不良代谢变化。

方法与结果

雄性小鼠接受了假手术或去势手术，分别在术后7天、14天、21天、28天和49天采集肌肉样本。分析了胫前肌（tibialis anterior, TA）和腓肠肌（gastrocnemius）中与葡萄糖、脂质和氨基酸代谢相关的基因表达情况。去势后，TA和腓肠肌中与葡萄糖代谢相关的基因表达均发生改变，表现为葡萄糖氧化速率降低，其中TA的变化更为显著。与脂质氧化相关的基因仅在TA中发生改变，表现为氧化速率升高。而与氨基酸分解代谢相关的基因在两种肌肉中均无变化，甚至有所下降。

结论

这些结果表明，与腓肠肌相比，TA在葡萄糖和脂质代谢方面的转录变化更为明显，这可能使其在雄激素缺乏期间对全身代谢变化的影响更大。

引言

在雄性动物中，睾酮等雄激素有助于维持全身代谢平衡（Dubois等人，2012年）。雄激素水平低下（称为性腺功能减退症）会导致代谢紊乱，表现为葡萄糖氧化减少、脂质储存增加以及氨基酸代谢改变（Braga-Basaria等人，2006年；Keating等人，2006年；Ma等人，2024年；Maseroli等人，2021年；F. Wang等人，2015年）。这些不良代谢变化与肥胖等并发症无关。

实验动物

实验所用小鼠为C57Bl/6J品系，购自杰克逊实验室（美国缅因州巴港）。所有小鼠被饲养在佛罗里达州立大学（FSU）的实验动物房内，环境温度控制在25°C，光照周期为12小时光照/12小时黑暗。实验期间小鼠可自由摄取标准5001型啮齿动物饲料（LabDiet，美国密苏里州圣路易斯市），并随时有水供应。所有动物在深度异氟醚麻醉下通过心切除术被安乐死。所有实验设施和操作均符合相关规范。

雄激素缺乏时，TA中编码糖酵解相关酶的mRNA表达变化幅度大于腓肠肌

Hk2、Pfkm和Gapdh基因编码的酶分别参与糖酵解过程中的多个步骤，包括葡萄糖的捕获、果糖-1,6-二磷酸的生成（这是限速步骤）以及甘油醛-3-磷酸向1,3-二磷酸甘油酸的转化（图1A）（Bian等人，2022年）。在腓肠肌中，去势组的大部分实验时间内Hk2的mRNA表达水平均低于假手术组（去势组：p<0.0001），并在某一时间点达到峰值。

讨论

雄激素水平降低会导致全身底物代谢出现不良变化（Kapoor等人，2005年；Mauras等人，1998年；Wake等人，2007年）。本研究显示，这些不良变化伴随着某些肢体肌肉中与葡萄糖和脂肪酸代谢相关基因的快速转录变化。在所研究的肢体肌肉中，TA的转录变化比腓肠肌或比目鱼肌（soleus）更为广泛和显著，表明并非所有肢体肌肉都会受到相同影响。

作者贡献声明

韦恩·A·艾尔斯-克里奇（Wayne A. Ayers-Creech）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据分析、概念构思。 布拉德利·S·戈登（Bradley S. Gordon）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、实验设计、方法指导、数据分析、概念构思。 格兰特·R·拉斯金（Grant R. Laskin）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据分析。 詹妮弗·L·斯坦纳（Jennifer L. Steiner）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写。

未引用的参考文献

Pupim等人，2005年；Rossetti等人，2021年。

利益冲突声明

作者们声明没有需要披露的利益冲突。

数据可用性

原始数据可应合理要求提供。

资金支持

本研究的资金由佛罗里达州立大学（FSU）提供。图形摘要是在Biorender软件中根据FSU的授权制作的。

利益冲突声明

所有作者均确认与本手稿内容无关的任何利益冲突或财务利益冲突。