通过靶向肾小管WWP2蛋白来恢复线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的完整性，可以延缓急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）的进展

《Molecular Therapy》：Targeting renal tubular WWP2 to restore mitochondrial OXPHOS integrity retards the AKI-to-CKD transition

损伤肾小管上皮细胞线粒体能量代谢缺陷是急性肾损伤向慢性转化的重要机制，WWP2通过泛素化降解SDHC复合体II导致氧化磷酸化障碍，抑制WWP2可改善损伤修复并延缓转化进程，筛选出两种候选抑制剂。

　　

Mengqiu Wu|Mengqiu Miao|Yuting Li|Jiaojiao Fan|Wenping Zhu|Yujia Niu|Ruotian Liu|Weiyi Chen|Ran Zou|Songming Huang|Yue Zhang|Mi Bai|Ran You|Zhanjun Jia|Aihua Zhang

南京医科大学儿童医院肾脏病学系，生殖医学国家重点实验室；中国南京 211166

摘要

在受损的肾小管上皮细胞（TECs）中，线粒体能量代谢缺陷是肾脏损伤发病机制的一个公认特征；然而，在急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）转变过程中导致这一缺陷的关键靶点仍不明确。我们发现，在AKI向CKD的转变过程中，WW结构域含有E3泛素蛋白连接酶2（WWP2）被转运到线粒体，并通过泛素化并降解复合物II的SDHC亚基来破坏TECs的线粒体能量代谢，从而导致氧化磷酸化（OXPHOS）功能障碍和TECs的适应性修复能力下降。预先或后期耗尽WWP2都能减轻由单侧缺血-再灌注（UIR）引起的AKI向CKD的转变，而特异性耗尽肾小管中的WWP2也能产生同样的保护作用。此外，SDHC的敲低消除了WWP2缺失在UIR小鼠中的保护效应。相反，SDHC的过表达可以减轻WWP2过表达后的OXPHOS损伤和TECs损伤。最后，我们利用高通量虚拟筛选、酶活性测定和结合亲和力测定方法发现了两种潜在的WWP2抑制剂。这两种抑制剂均显著改善了TECs的适应性修复，并延缓了AKI向CKD的转变。总体而言，我们确定WWP2是适应性修复过程中线粒体OXPHOS完整性的关键调节因子，并发现了两种具有潜在药物价值的WWP2抑制剂，可用于阻断AKI向CKD的转变。