在小鼠的早期妊娠期间，精液会扩增子宫内的γ/δ T细胞群体

《Mucosal Immunology》：Seminal fluid expands the uterine gamma/delta T cell pool during early pregnancy in mice

该研究通过RNA测序和流式细胞术分析发现，完整男性精液接触可显著诱导子宫γδ T细胞增殖和激活，其关键机制与精液血浆成分相关，同时精子和血浆共同参与调节免疫反应，但血浆是主要驱动因素。研究结果揭示了γδ T细胞在胚胎着床和妊娠维持中的重要作用，为不孕症和生殖健康研究提供了新视角。

　　在哺乳动物的生殖过程中，子宫免疫环境对胚胎着床和妊娠成功具有关键作用。这一过程涉及复杂的分子和细胞机制，其中精液对子宫内免疫反应的影响尤为显著。研究表明，精液成分，特别是精浆和精子，可能通过调节子宫内免疫细胞的活性和数量，对胚胎着床产生重要影响。然而，目前对于这些免疫细胞如何响应精液，以及它们在妊娠中的具体作用机制仍不完全清楚。本研究通过基因表达分析和流式细胞术，揭示了精液接触后，子宫内γδ T细胞在免疫反应中的关键角色。

精液接触后，子宫内基因表达发生显著变化，这些变化主要与免疫系统相关。通过RNA测序技术，研究人员发现，与未接触精液的对照组相比，接触精液的雌性小鼠在着床前3.5天（D3.5 pc）的子宫组织中，多个基因表达水平发生了显著变化。其中，一些基因与T细胞激活密切相关，例如与T细胞受体（TCR）信号传导、细胞迁移和细胞存活相关的基因。这些发现表明，精液可能通过调控T细胞的功能，促进子宫免疫环境的调整，从而支持胚胎着床。

进一步的流式细胞术分析显示，精液接触显著增加了子宫内T细胞的数量和活性。具体而言，γδ T细胞在接触精液的雌性小鼠子宫中数量大幅增加，而CD4+和CD8+ T细胞也表现出一定程度的激活。值得注意的是，γδ T细胞在精液接触后，其增殖标记Ki67的表达显著上升，说明其在子宫内的活跃状态。此外，精液接触后，这些γδ T细胞的表型也发生了变化，包括其表达IL-17A等细胞因子的能力增强。这表明，γδ T细胞在精液诱导的免疫反应中扮演了重要角色。

与精浆和精子对γδ T细胞的影响相比，精浆的作用更为关键。精浆含有多种免疫调节分子，如转化生长因子β（TGFB）、CD38和前列腺素，这些分子能够促进T细胞的增殖和活化。而当精浆缺失时，如在去除精囊的雄性小鼠（SVX）与雌性交配的情况下，γδ T细胞的表达和激活显著减少。这说明精浆在调节γδ T细胞的扩增和功能方面具有不可替代的作用。相比之下，去除精子的雄性小鼠（VAS）虽然也能诱导部分免疫反应，但其效果不如精浆缺失的情况明显，这可能意味着精浆中的某些特定成分在γδ T细胞激活中起着主导作用。

研究还发现，γδ T细胞的扩增和激活主要局限于子宫及其引流淋巴结（如子宫旁主动脉淋巴结，PALN），而对脾脏等其他组织的影响较小。这一结果表明，精液对免疫反应的影响具有局部性，而非全身性的。此外，使用S1P受体拮抗剂FTY720进行的实验进一步支持了这一观点，即γδ T细胞的扩增可能主要源于局部的增殖，而非来自其他组织的招募。

研究还对γδ T细胞的亚群进行了详细分析。通过流式细胞术检测发现，Vγ6+、Vγ4+和Vγ1+这三个亚群在子宫中均显著扩增。其中，Vγ6+细胞是子宫中最丰富的亚群，其次是Vγ4+和Vγ1+细胞。这些亚群的扩增不仅限于子宫，还在子宫引流淋巴结中观察到类似的变化，但脾脏中未见明显改变。这一发现进一步强调了精液对子宫局部免疫环境的调控作用。

从功能角度来看，γδ T细胞在子宫免疫反应中可能具有双重作用。一方面，它们可以促进炎症反应，帮助清除潜在的病原体；另一方面，它们也可能通过分泌免疫调节因子，如IL-10、TGFβ和孕酮诱导阻断因子（PIBF），支持胚胎着床和妊娠的维持。这种复杂的免疫调节机制可能与胚胎的质量控制有关，即通过γδ T细胞的活性来判断胚胎是否适合着床，从而避免不健康的胚胎存活。

此外，研究还探讨了γδ T细胞扩增的潜在机制。精浆中的多种细胞因子和抗原可能通过激活γδ T细胞，促进其增殖和功能改变。例如，IL-1β、IL-2、IL-7、IL-15、IL-12和IL-18等因子在精液接触后表达水平升高，这些因子可能在γδ T细胞的激活过程中起到关键作用。然而，由于γδ T细胞的激活可能受到多种因素的影响，包括精浆中的特定抗原和子宫内细胞的反应，因此还需要进一步研究以明确这些因素的具体作用。

本研究的结果为理解精液在妊娠中的免疫调控作用提供了新的视角。γδ T细胞的扩增和激活不仅与精液成分有关，还可能受到子宫内环境和卵巢激素的影响。例如，孕酮水平在排卵后显著升高，这可能促进了γδ T细胞的扩增。然而，精液接触后，γδ T细胞的扩增程度远高于单纯孕酮水平变化带来的影响，这表明精液中的某些成分可能是更直接的调控因子。

在实际应用中，这些发现可能对生殖医学领域产生深远影响。例如，精液接触在辅助生殖技术中可能具有重要价值，因为它能够促进子宫内免疫环境的调整，从而提高妊娠成功率。此外，了解精液对γδ T细胞的调控机制，可能有助于开发新的治疗方法，以改善因免疫失衡导致的不孕症。

尽管本研究提供了大量关于精液与子宫免疫反应关系的证据，但仍有一些问题需要进一步探索。例如，精浆和精子各自在γδ T细胞扩增中的具体贡献，以及这些细胞因子在不同生理和病理条件下的作用差异。此外，γδ T细胞在妊娠中的具体功能，如其是否直接参与胚胎着床或通过调节子宫环境间接影响妊娠成功，仍需进一步研究。

总的来说，本研究揭示了精液对子宫免疫环境的深远影响，特别是γδ T细胞的扩增和激活。这些发现不仅加深了我们对精液在妊娠中的免疫调控作用的理解，也为未来的生殖医学研究和临床应用提供了新的思路。通过进一步研究这些免疫细胞的具体功能和调控机制，有望为提高生育率和改善生殖健康提供新的靶点和策略。