SINE化合物通过别构机制激活exportin 1的降解

《Nature Chemical Biology》：SINE compounds activate exportin 1 degradation through an allosteric mechanism

XPO1抑制剂通过结合 cryptic 结合位点诱导ASB8-CRL复合物介导XPO1泛素化降解，揭示合成抑制剂利用内源性代谢物（如4-octyl itaconate）激活的 allosteric 降解机制。

　　

摘要

在癌细胞中，输出蛋白1（XPO1/CRM1）的过度表达会导致许多与癌症相关的核输出物质错位。包括抗癌药物selinexor在内的共价选择性核输出抑制剂（SINEs）通过阻断XPO1与这些物质的相互作用，使它们重新回到正确的核位置。这些抑制剂还能通过Cullin–RING E3连接酶（CRL）的底物受体ASB8诱导XPO1的降解。本文通过冷冻电子显微镜技术揭示了ASB8与XPO1上特定位点的结合过程：该位点在SINE与XPO1结合后才会暴露出来。与典型的分子粘合剂降解剂（直接连接CRL和底物）不同，SINEs独立于ASB8与XPO1结合，触发一种别构机制，从而高效地招募ASB8，进而导致XPO1的泛素化及降解。此外，内源性物质4-辛基异康酸也能引发ASB8介导的XPO1降解，这表明合成的XPO1抑制剂利用了细胞自身的天然机制。这种别构性的XPO1降解机制拓展了已知的靶向蛋白质降解途径，超越了传统的分子粘合剂降解剂和基于CRL4的蛋白酶切嵌合体。