致力于简化Crisaborole合成工艺的研究

《Organic Process Research & Development》：Working Toward Process Simplification for the Synthesis of Crisaborole

提出简化的克拉布曲明（1）合成工艺，通过键断裂和步骤优化消除保护/去保护步骤，采用绿色溶剂替代DMF和硼酸，减少钯用量并移除钯 scavenging 处理。中试及商业化验证均符合ICH Q11标准，2023年获批，累计生产约750公斤

　　

Michele T. Buetti-Weekly|Michael Herr|Steven Brenek|Andy Fowler|Alexander Gontcharov|Javier Magano|John J. Salisbury|Corey L. Stanchina|Shu Yu

化学研究与发展部门，辉瑞全球研发中心，康涅狄格州格罗顿市06360，美国

本文描述了一种简洁的crisaborole（1）合成方法。最初的商业合成过程中存在若干挑战，这些挑战促使研究人员对工艺进行了重新设计和简化，其中最显著的问题是需要进行保护/去保护步骤。通过评估关键的键断裂和步骤重排，优化了合成流程，重点采用了更环保的制造方法并去除了保护基团。新的合成路线采用了类似的Miyaura硼化反应来引入关键的硼原子，但通过一个重要的结晶中间体实现了更直接的crisaborole生成路径，从而便于杂质去除。该路线还解决了其他问题，例如避免使用DMF和硼酸（这两种物质均被列入REACH高度关注物质名录）、减少钯的使用量以及消除钯的清除处理步骤。该替代合成路线已在中试规模上成功验证，并最终符合ICH Q11标准，在商业规模上也得到了验证。该路线于2023年获准用于crisaborole的生产，至今已生产出约750公斤的crisaborole药物。