通过手性记忆效应实现Daridorexant关键起始物质(S)-2-甲基脯氨酸的高效、经济且可扩展的非对称合成

《Organic Process Research & Development》：Atom-Economical and Scalable Asymmetric Synthesis of Daridorexant Key Starting Material ( S)?2-Methylproline via the Memory of Chirality

采用二酮哌嗪中间体策略，从廉价L-脯氨酸经三步反应高效合成高纯度S-α-甲基脯氨酸盐酸盐，避免柱色谱和危险试剂，实现操作简便、可扩展及优异立体控制，适用于药物前体及多肽类似物合成。

　　

Gaurang J. Bhatt | Shubham Kumar | Santosh B. Mhaske

有机化学系，29616 CSIR-国家化学实验室（CSIR-NCL），浦那411008，印度

α-甲基脯氨酸是多种重要药物的关键起始原料（KSM），例如Daridorexant、Veliparib、Trofinetide、Enlicitide氯化物和Usnoflast。本文介绍了一种实用且可扩展的不对称合成方法，用于制备(S)-2-甲基脯氨酸及其衍生物。该方法基于二酮哌嗪中间体，利用了手性的记忆效应。从廉价的起始原料l-脯氨酸开始，通过二聚化和烷基化反应，在温和条件下进行水解，从而获得对映纯的(S)-2-甲基脯氨酸HCl；该方法还可进一步转化为(S)-Boc-2-甲基脯氨酸和(S)-2-甲基脯氨酸甲酯HCl。与以往依赖昂贵手性辅助剂和危险试剂的多步合成方法相比，这种简洁的三步路线具有操作简便性、可扩展性以及优异的立体化学控制能力，使其成为肽模拟物和药物应用中合成脯氨酸衍生物构建块的理想方法。