在富含N-烷基的环肽的液相合成方面取得了重大进展：实现了KRAS抑制剂LUNA18的千公斤级GMP生产

《Organic Process Research & Development》：Major Progress in the Liquid-Phase Synthesis of N?Alkyl-Rich Cyclic Peptides: Kilogram-Scale GMP Production of the KRAS Inhibitor LUNA18

液相多肽合成工艺成功应用于paluratide制备，通过优化24步连续合成和结晶，解决N-烷基空间位阻、酸性不稳定及缩合副反应等问题，实现>98.5%纯度与>30%总收率，验证千克级GMP生产可行性。

　　

增叶 雄 | 小宫 晋也 | 岩崎 公太郎 | 近藤 康弘 | 桃瀬 陽秀 | 桜倉 清 | 田中 孝太郎 | 和本 学 | 陈 裕婷 | 丹 勝纪 | 江岛 博隆 | 藤泽 幸树 | 深泽 昭 | 桥本 昭平 | 石泽 健则 | 伊藤 秀 | 中川 由纪 | 佐藤 仁緒 | 佐藤 千代子 | 关田 博子 | 前田 健二

制药技术部门，7908 中外制药株式会社，日本东京北区宇岛5-5-1，邮编115-8543

本文介绍了LUNA18（一种富含N-烷基的环状十一肽，具有KRAS抑制活性）的液相肽合成（LPPS）工艺的开发过程。与传统的固相肽合成方法不同，我们通过解决以下关键问题开发出了一种高产率的LPPS工艺：（1）由于N-烷基化氨基酸的空间位阻导致的反应活性低；（2）处理过程中过量活性酯的不完全水解；（3）N-烷基丰富肽骨架在酸性条件下的不稳定性；（4）N-脱保护中间体中形成的二酮哌嗪结构。通过一条包含24个连续化学转化步骤的合成路线，并最终进行结晶处理，成功合成了纯度超过98.5%（HPLC-UV检测）且总产率超过30%的LUNA18。该工艺能够在符合良好生产规范（GMP）的条件下实现高纯度活性药物成分的公斤级快速生产，证明了该方法在处理富含N-烷基的环状肽方面的实用性和可扩展性。