血浆脂肪酸、遗传风险与胰腺癌发病：一项前瞻性队列研究

《Pancreatology》：Plasma Fatty Acids, Genetic Risk, and Incident Pancreatic Cancer: A Prospective Cohort Study

胰腺癌风险与血浆脂肪酸关联及遗传交互作用研究。基于UK Biobank队列，分析249,165无癌参与者血浆饱和脂肪酸（SFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）、多不饱和脂肪酸（PUFA）与胰腺癌风险关系。结果显示SFA%每升高一四分位，PC风险增加42%（HR=1.42, 95%CI 1.15-1.76）；n-3 PUFA%降低PC风险（P-trend<0.05）。遗传风险分层分析表明，高遗传风险人群SFA%与PC风险正向关联更强（HR=1.63）。研究证实SFA和n-3 PUFA对PC风险有独立影响，提示需结合遗传因素制定精准预防策略。

　　

魏江|顾吉梅|毛书琪|刘洁琼|邵晓萍|刘中月|陈国忠|卢彩德

中国宁波大学宁波医学中心立惠立医院肝胆胰外科

摘要

背景

关于循环脂肪酸（FAs）水平与胰腺癌（PC）风险之间关联的证据仍然有限，遗传风险状态对这种关联的影响也尚未明确。

方法

本研究是一项针对英国生物银行（UK Biobank）中249,165名无癌症患者的队列研究，测量了他们的血浆脂肪酸水平，包括饱和脂肪酸（SFAs）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）。采用Cox回归模型根据特定脂肪酸的四分位数（占总脂肪酸的百分比）来评估胰腺癌风险，并进一步评估了血浆脂肪酸与胰腺癌遗传风险之间的相互作用。

结果

在平均12.8年的随访期间，共发生了776例胰腺癌病例。胰腺癌的发病率为每10万人年24.95例。经过多变量调整后，饱和脂肪酸百分比（SFAs%）与胰腺癌风险呈正相关（HR_{Q4 vs. Q1} = 1.42；95% CI, 1.15-1.76；P趋势 = 0.002）。相比之下，多不饱和脂肪酸百分比（PUFAs%），尤其是n-3 PUFAs%，与胰腺癌风险呈负相关（P趋势值<0.05）。单不饱和脂肪酸百分比（MUFAs%）与胰腺癌风险无关联。在具有较高胰腺癌遗传风险的个体中，饱和脂肪酸百分比与胰腺癌风险的关联更为显著（HR_{Q4 vs. Q1} = 1.63，95% CI: 1.19-2.23），而在遗传风险较低的个体中这一关联较弱（HR_{Q4 vs. Q1} = 1.23，95% CI: 0.75-2.01），尽管这种交互作用并不显著（P交互作用 = 0.18）。因此，同时具有较高饱和脂肪酸百分比和较高遗传风险的个体患胰腺癌的风险显著增加（HR = 3.60；95% CI, 2.38-5.45）。

结论

血浆中饱和脂肪酸水平升高与胰腺癌风险增加有关，而血浆中多不饱和脂肪酸，尤其是n-3 PUFAs，与胰腺癌风险降低有关。饱和脂肪酸与胰腺癌遗传风险之间的潜在交互作用值得进一步研究。

引言

胰腺癌（PC）是一种高度恶性的消化系统肿瘤，5年生存率仅为11%-13%¹。早期诊断的困难导致大多数患者在发现时无法接受根治性手术，只有15%-20%的胰腺导管腺癌患者符合手术条件²。全球范围内，胰腺癌是癌症相关死亡的第七大原因³。尽管不同地区的发病率存在差异，但总体趋势显示胰腺癌病例数正在上升³。预计它很快将成为西方国家癌症死亡的第二大原因³。缺乏有效的早期诊断工具是胰腺癌管理中的一个主要障碍⁴。因此，包括生活方式和饮食调整在内的预防措施至关重要⁵。

脂肪酸（FAs）作为循环脂质的重要组成部分，可以以游离形式（非酯化脂肪酸）存在，也可以与甘油和胆固醇结合形成酯类。根据碳-碳双键的构型和位置，脂肪酸大致可分为饱和脂肪酸（SFAs）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）。多不饱和脂肪酸根据第一个双键相对于ω碳的位置进一步分为n-3型和n-6型⁶。脂肪酸在许多代谢过程中起着关键作用，包括能量储存、膜合成、基因调控和信号分子的产生⁷。

生物学证据强调了脂肪酸在胰腺癌发展中的作用⁸；然而，探讨脂肪酸与胰腺癌风险关系的流行病学研究仍然有限，且结果不一致⁹。大多数研究关注的是饮食中脂肪酸摄入的影响，因此得出了不同的结论。例如，一些研究表明膳食中的n-3 PUFAs可能降低胰腺癌风险或减缓其增殖速度^{10, 11, 12}，而动物脂肪和饱和脂肪酸的摄入可能会增加长期胰腺癌风险^{11, 13}。相反，其他研究未发现饮食中脂肪酸摄入与胰腺癌风险之间存在显著关联^{14, 15, 16}。这些差异可能部分源于基于饮食问卷的研究方法学局限性¹⁷。只有少数研究评估了循环脂肪酸水平与胰腺癌风险之间的关系，且结果并不一致^{8, 12, 17}

遗传因素也对胰腺癌的发生有显著影响，全基因组关联研究（GWAS）和荟萃分析已经确定了与胰腺癌相关的新SNPs¹⁸。已知脂肪酸通过表观遗传机制影响基因表达，从而可能增强或缓解代谢结果¹⁹。探索循环生物标志物与遗传因素之间的相互作用可能为个性化疾病预测和预防铺平道路²⁰。

为了解决这些研究空白，我们利用英国生物银行的数据，旨在评估不同血浆脂肪酸水平与胰腺癌发病之间的关联，并评估特定血浆脂肪酸与胰腺癌遗传风险之间的潜在相互作用。

研究人群

英国生物银行（UKB）是一项大规模的前瞻性队列研究，从英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心收集了50多万名37-73岁人群的遗传和健康信息²¹。该研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得了西北多中心研究伦理委员会（UK Biobank的REC参考编号11/NW/0382）的伦理批准。所有参与者在招募时都提供了书面知情同意书。

参与者特征

在249,165名参与者中，131,054人为女性（52.6%），基线时的平均年龄为56.31岁（标准差8.10岁）。在平均12.8年的随访期间，共发现了776例胰腺癌病例。发病率为基础随访时间3,110,220人年计算，为每10万人年24.95例。与无胰腺癌的参与者相比，患有胰腺癌的参与者年龄更大，女性比例更低，且不太可能是吸烟者，BMI更高，更有可能患有糖尿病并使用某些药物

讨论

在这项大规模的前瞻性队列研究中，我们利用英国生物银行提供的全面人群数据来探讨多种血浆脂肪酸浓度与胰腺癌风险之间的关联。此外，我们还研究了脂肪酸与基因之间的潜在相互作用及其对胰腺癌风险的综合影响。虽然许多先前的研究已经探讨了脂肪酸与胰腺癌之间的关系，但大多数研究依赖于饮食中脂肪酸摄入的问卷调查，而非循环生物标志物。

结论

我们的研究结果表明，血浆中饱和脂肪酸水平升高与胰腺癌风险增加有关，而血浆中多不饱和脂肪酸，尤其是n-3 PUFAs，与胰腺癌风险降低有关。饱和脂肪酸与胰腺癌遗传风险之间的潜在交互作用值得进一步研究。未来的研究应更详细地关注特定类型的血浆脂肪酸（例如，不同链长的脂肪酸），并探讨其随时间的代谢变化。此外，涉及多样化人群的研究将有助于

伦理批准和参与同意

英国生物银行的研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得了西北多中心研究伦理委员会（UK Biobank的REC参考编号11/NW/0382）的伦理批准。所有参与者在招募时都提供了书面知情同意书。

出版同意

不适用。

利益冲突

作者声明没有财务或其他方面的利益冲突。

资助

本研究得到了宁波顶级医疗与健康研究计划（2024020818）的支持。

致谢

作者感谢英国生物银行的参与者。本研究使用了英国生物银行资源，申请编号为90087。本工作使用了NHS提供的患者数据，这些数据是作为患者护理和支持的一部分收集的。