在HIV流行地区，免疫生物标志物与急性胰腺炎严重程度的替代标志物之间的相关性

《Pancreatology》：Correlation between immune biomarkers and surrogate markers of severity of Acute Pancreatitis in an HIV endemic region

急性胰腺炎患者免疫生物标志物研究显示，HIV状态显著影响细胞因子阈值：非感染者中IL-15（AUC 0.917）和感染者中TNF-α（AUC 0.974）是预测严重程度的关键因子，且感染者阈值更高，提示需HIV特异性生物标志物策略。

　　

F. Madela|K. Chiliza|X. Mfeka|K. Gopee|M. Marin|M. Kongstad|S. Ostrowski|M. Ghanizada|H. Kl?verpris|S. Thomson|C. Aldous

南非夸祖鲁-纳塔尔大学外科系，德班

摘要

背景

急性胰腺炎（AP）的严重程度各不相同，传统的严重程度分层方法往往无法预测其早期发展。在感染HIV的人群中（PLWH），慢性免疫失调会导致异常的细胞因子反应，从而影响生物标志物的检测效果。我们假设，在HIV感染高发地区，HIV感染状态会影响免疫生物标志物在预测AP严重程度方面的作用。

方法

在这项在夸祖鲁-纳塔尔进行的前瞻性病例对照研究中，共纳入了144名急性胰腺炎患者（其中29%为PLWH）。患者在入院后24小时内采集了血液样本，分离出血浆并冷冻保存，随后使用多重电化学发光检测方法测定细胞因子水平。临床严重程度根据修订后的亚特兰大分类标准进行评估。通过Youden指数确定最佳生物标志物阈值，显著性标准设定为p < 0.01。

结果

在未感染HIV的人群中，IL-6、TNF-α、IL-15、IL-17和MCP-1在重度AP患者中显著升高，其中IL-15的鉴别能力最强（AUC 0.917；最佳临界值3.79 pg/mL；敏感性94.1%，特异性72.9%）。在PLWH患者中，TNF-α是唯一与AP严重程度显著相关的细胞因子（AUC 0.974；最佳临界值9.42 pg/mL；敏感性100%，特异性97.4%），而IL-17在PLWH患者中无法预测严重程度。总体而言，PLWH患者的细胞因子阈值更高。

结论

不同的免疫特征与AP的严重程度相关，并且受到HIV感染状态的显著影响。在未感染HIV的人群中，IL-15的表现优于IL-6、TNF-α、IL-17和MCP-1；而在PLWH患者中，TNF-α是唯一的严重程度预测因子。PLWH患者中较高的细胞因子阈值表明需要制定针对HIV的特异性生物标志物阈值，并进一步研究个性化的严重程度分层方法以及开发针对AP的免疫调节疗法。

引言

急性胰腺炎（AP）是一种常见的胃肠道疾病，其严重程度具有异质性。¹轻度AP通常可以自愈，而重度AP的发病率和死亡率高达30%。^{2, 3}入院时进行早期严重程度分层对于预测预后和患者结局至关重要。⁴修订后的亚特兰大分类（RAC）是目前最常用的AP严重程度分层系统。⁵该系统根据修正的Marshall评分系统将AP分为轻度、中度及重度。⁶虽然大多数AP病例为轻度，但23%为中度，12-20%为重度。^{7, 2}与胰腺局部并发症的程度相比，持续的器官功能障碍是不良结局的关键决定因素。⁸RAC被认为是目前识别重度AP的最佳系统，它取代了那些敏感性和特异性变化较大且常常受时间影响的早期分层方法。^{9, 8, 10}最近的研究重点转向了系统炎症反应的分子机制，以改进严重程度的分层。

据认为，三种途径导致了与重度AP相关的特异性免疫反应。¹¹第一种是DAMPs-NRLP3-炎症小体途径，会导致全身和局部组织损伤。¹¹第二种是由于全身炎症引起的毛细血管渗漏综合征。¹¹最后一种途径是与有毒不饱和游离脂肪酸进入全身循环相关的线粒体功能障碍。¹¹AP中的全身炎症导致器官功能障碍，是由于局部胰腺炎症引发了一系列细胞因子和趋化因子的级联反应。¹²

最近的一项研究发现，在入院后的24小时内，有七种细胞因子（IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17和TNF-α）与重度AP相关。³抗炎细胞因子IL-10的升高与发生重度AP的风险降低有关。¹³最新研究表明，多细胞因子检测在早期预测重度AP方面具有更高的敏感性和特异性，优于单个细胞因子或传统的替代分层方法。¹⁴

未经治疗的HIV患者的特点是细胞因子生成失调，表现为促炎细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）升高，以及抗炎细胞因子（IL-10）降低。¹⁵由于先天免疫系统失调，HIV感染者（PLWH）的细胞因子生成受损，表现为单核细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（DCs）的功能改变，导致T细胞刺激效率降低，γδ T细胞数量减少。¹⁶尽管接受了抗逆转录病毒治疗（ART），但免疫重建仍不理想，慢性炎症持续存在，大约30%的PLWH患者的CD4⁺ T细胞水平仅有轻微改善。^{17, 15}

鉴于PLWH的细胞因子失调，他们可能对AP的免疫反应减弱。研究PLWH的免疫功能障碍如何影响AP结局，有助于制定针对HIV流行地区的个性化临床管理策略。以往关于细胞因子与AP严重程度相关性的研究未包括PLWH。³本研究旨在前瞻性地评估HIV流行地区免疫生物标志物与AP严重程度之间的相关性。

方法

本研究于2023年12月至2024年5月期间在夸祖鲁-纳塔尔省（KZN）的五家公立医院（Addington、Dr Pixley KaIsaka Seme Memorial、Grey’s、Prince Mshiyeni Memorial和Victoria Mxenge Memorial）进行，该省主要为农村地区，人口约为1150万，是南非HIV感染率最高的省份。

患者特征

共有156名患者和28名对照组参与了这项研究。其中12人因不同意进行HIV检测（3人）、不符合诊断标准（3人）或处于研究的试点阶段（6人）而被排除。剩余的144名患者被纳入分析。表1显示了按HIV感染状态划分的队列特征、病因和严重程度。其中38例（14.6%）为重度AP。酒精引起的AP占……

讨论

在这项包含144名患者的研究中，酒精引起的AP是大多数AP病例的主要原因（51.4%）。42名（29.17%）患者为PLWH，其中大部分患者正在接受抗逆转录病毒治疗（83%），且病毒得到抑制（81%）。大多数病例为轻度，仅14.6%（无HIV患者中为16.7%，PLWH患者中为9.5%）根据RAC标准被归类为重度。在重度AP患者中，27种生物标志物中发现了四种细胞因子和一种趋化因子（IL-6、TNF-α、IL-15、IL-17）……

结论

我们发现IL-6、TNF-α、IL-15、IL-17和MCP-1这组细胞因子与AP的严重程度相关。TNF-α在PLWH患者中的AUC最高，而在无HIV患者中IL-15的关联最强。虽然IL-17在无HIV患者中是严重的预后因素，但在PLWH患者中无法预测严重程度。与无HIV患者相比，PLWH患者的细胞因子阈值更高，这表明需要进一步研究以优化这些指标。

资金来源

FM由Discovery Foundation资助

HNK由NIH NIDDK #R01DK126545资助，同时得到了DELTAS Africa Initiative [Grant No. DEL-15-006] 的部分支持，该计划隶属于非洲科学院（AAS）的“加速非洲科学卓越联盟”（AESA），并得到了非洲发展规划与协调机构（NEPAD Agency）和Wellcome Trust [Grant No. 107752/Z/15/Z] 以及英国政府的支持

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