综述：二甲双胍——其降低血糖的作用机制

《Pharmacological Reviews》：Metformin - mechanisms of its glycemia-reducing effect

二甲双胍通过抑制肝脏糖异生、激活AMPK、改善肠道葡萄糖代谢（抑制吸收、刺激GLP-1分泌）及肾脏作用等多机制降低血糖，其核心机制包括线粒体复合体I抑制、AMPK依赖性和非依赖性通路，并涉及肠道菌群调节和抗炎效应。

　　在当今医学领域，二甲双胍（Metformin）是治疗2型糖尿病患者的第一线药物。尽管其在降低血糖方面的效果已经被广泛认可，但其具体的分子机制仍然存在许多未解之谜。近年来，随着研究的深入，越来越多的证据表明，二甲双胍的作用不仅限于肝脏，还涉及肠道、肾脏以及骨骼肌等多种组织。这些发现为理解二甲双胍如何有效控制血糖提供了新的视角，并推动了对其作用机制的进一步探索。

### 二甲双胍的临床作用与研究背景

二甲双胍自问世以来，因其良好的安全性和较低的低血糖风险，成为治疗2型糖尿病的重要药物。与磺酰脲类药物相比，它能够显著降低糖尿病相关的并发症，包括死亡率。然而，尽管二甲双胍在临床中被广泛使用，其具体的分子机制仍未完全阐明。临床研究显示，长期服用二甲双胍可以改善外周（如骨骼肌）的葡萄糖摄取，并减少肝脏的葡萄糖生成。这些效果在实验动物和细胞模型中得到了部分验证，但往往需要更高剂量才能观察到。

研究者们提出了多种可能的机制来解释二甲双胍的血糖调节作用，其中一部分机制涉及AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）的激活，而另一部分则不依赖AMPK。例如，一些研究表明，二甲双胍可能通过抑制线粒体复合物I的活性来影响细胞的能量代谢，从而减少葡萄糖的生成。此外，还有一种理论认为，二甲双胍可能通过影响肠道中的某些过程，如葡萄糖吸收、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）分泌以及肠道微生物群的组成，间接改善血糖水平。

### 肝脏中的葡萄糖生成与二甲双胍的作用

肝脏是人体内主要的葡萄糖生成器官，其葡萄糖生成过程被称为“糖异生”（gluconeogenesis）。这一过程主要发生在空腹状态下，当血糖水平较低时，肝脏会通过将非碳水化合物物质（如丙酮酸、乳酸、甘油和氨基酸）转化为葡萄糖来维持血糖稳定。二甲双胍被认为可以抑制肝脏的糖异生能力，从而减少葡萄糖的产生。

在肝脏中，糖异生受到多种激素和信号通路的调控。其中，胰高血糖素和胰岛素是两种关键的调节因子。胰高血糖素促进糖异生，而胰岛素则抑制这一过程。二甲双胍可能通过干扰这些激素的作用来减少葡萄糖的生成。例如，有研究表明，二甲双胍能够降低胰高血糖素刺激下肝脏的葡萄糖输出，这可能与其对腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase, AC）的抑制作用有关。腺苷酸环化酶是胰高血糖素激活cAMP（环磷酸腺苷）生成的关键酶，而cAMP是激活蛋白激酶A（PKA）的重要信号分子。PKA的激活会促进糖异生相关基因的表达，如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）。因此，二甲双胍通过抑制AC的活性，可能间接降低PKA的激活，从而减少糖异生的发生。

此外，二甲双胍可能通过激活AMPK来调节糖异生。AMPK是一种能量传感器蛋白，当细胞内的ATP水平下降时，它会被激活，从而促进能量消耗过程，如脂肪酸氧化，并抑制能量消耗过程，如糖异生。在肝脏中，AMPK的激活可以导致多种效应，包括抑制关键糖异生酶的活性，如磷酸果糖激酶-1（PFK1）和果糖-1,6-二磷酸酶（FBP1）。这些酶的活性变化可能直接影响糖异生的速率，从而降低肝脏的葡萄糖输出。

然而，也有研究认为，二甲双胍的血糖调节作用并不完全依赖于AMPK的激活。例如，某些实验显示，即使在AMPK被抑制的情况下，二甲双胍仍然能够减少糖异生。这提示我们，可能存在其他机制，如直接抑制线粒体复合物I或影响肠道中的代谢信号通路，来调节血糖水平。这些机制的发现为理解二甲双胍的多靶点作用提供了新的思路。

### 肠道中的作用机制

近年来，越来越多的研究关注二甲双胍在肠道中的作用。传统观点认为，二甲双胍的血糖调节作用主要通过肝脏实现，但随着对肠道代谢研究的深入，人们发现肠道可能在这一过程中扮演重要角色。例如，有研究表明，二甲双胍能够抑制肠道上皮细胞中的葡萄糖吸收，这可能与其对线粒体复合物I的抑制作用有关。线粒体复合物I是细胞呼吸链中的关键成分，负责将NADH氧化为NAD+，并为ATP的合成提供能量。当复合物I被抑制时，细胞内的ATP水平可能下降，从而激活AMPK，进而影响糖异生。

此外，二甲双胍还可能通过促进肠道中的葡萄糖转运来影响血糖水平。例如，在一些研究中，二甲双胍被发现能够增加肠道中的葡萄糖运输，尤其是在结肠区域。这种效应可能与GLP-1的分泌有关。GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的激素，能够刺激胰岛素的释放，并抑制胰高血糖素的分泌。更重要的是，GLP-1还能够通过激活“肠-脑-肝轴”（gut-brain-liver axis）来影响肝脏的葡萄糖生成。这一轴线指的是肠道通过神经信号传递影响大脑和肝脏的功能，从而调节血糖水平。二甲双胍可能通过促进GLP-1的分泌，间接减少肝脏的葡萄糖生成。

在一些实验中，研究者还发现二甲双胍能够增加肠道中的GLP-1分泌，这可能与其对肠道微生物群的影响有关。肠道微生物群在调节宿主代谢中发挥重要作用，它们能够产生多种代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸。这些物质可能通过影响肠道细胞的信号通路，促进GLP-1的分泌。因此，二甲双胍可能通过调节肠道微生物群的组成和活性，间接影响GLP-1的分泌，从而改善血糖水平。

### 肾脏中的作用机制

除了肝脏和肠道，肾脏也可能在二甲双胍的血糖调节过程中发挥作用。研究表明，肾脏在某些情况下能够进行糖异生，尤其是在长时间饥饿或禁食后。这一过程主要发生在肾小管上皮细胞中，通过利用乳酸、甘油和氨基酸等底物来生成葡萄糖。因此，二甲双胍可能通过抑制肾脏的糖异生来进一步降低血糖水平。

在一项早期研究中，研究者发现二甲双胍能够显著减少肾小管细胞的葡萄糖生成。这一效应在健康和糖尿病模型中均得到了验证。例如，在兔子的肾皮质小管中，当暴露于二甲双胍时，葡萄糖的生成量显著下降。这一发现表明，二甲双胍可能通过影响肾脏的代谢途径来改善血糖控制。然而，目前关于二甲双胍在肾脏中的作用机制仍不完全清楚，需要更多的研究来进一步阐明。

### 骨骼肌中的作用机制

骨骼肌是人体中最大的葡萄糖储存和利用器官之一。在糖尿病患者中，骨骼肌的胰岛素敏感性通常降低，导致葡萄糖摄取减少。二甲双胍被发现能够改善骨骼肌的胰岛素敏感性，从而增加葡萄糖的摄取和利用。这一效应可能与其对AMPK的激活有关。

AMPK在骨骼肌中的激活可以促进葡萄糖转运蛋白（GLUT4）的表达和膜转位，从而增加细胞对葡萄糖的摄取。此外，AMPK的激活还可以影响细胞内的信号通路，如PI3K/Akt通路，从而改善胰岛素信号传导。这些效应可能有助于恢复骨骼肌对葡萄糖的正常摄取能力，进而降低血糖水平。

然而，也有研究指出，二甲双胍对骨骼肌的作用可能不仅仅依赖于AMPK的激活。例如，在一些实验中，即使在AMPK被抑制的情况下，二甲双胍仍然能够改善骨骼肌的葡萄糖摄取。这提示我们，可能存在其他机制，如直接影响细胞内的代谢信号通路或调节炎症反应，来促进葡萄糖的利用。

### 抗炎作用与血糖调节

除了直接的代谢调节作用，二甲双胍还可能通过其抗炎特性来改善血糖控制。研究表明，肥胖是2型糖尿病的重要风险因素，而肥胖往往伴随着低度炎症状态。这种炎症状态可能通过影响胰岛素信号传导和葡萄糖代谢来促进胰岛素抵抗。因此，抗炎作用可能是二甲双胍改善血糖控制的另一个重要机制。

在一些实验中，二甲双胍被发现能够减少炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）。这些因子在炎症反应中起着关键作用，而它们的减少可能有助于改善胰岛素信号传导，从而促进葡萄糖的摄取和利用。此外，二甲双胍还可能通过影响肠道微生物群的组成，减少肠道炎症，进而改善全身的代谢状态。

### 总结与展望

综上所述，二甲双胍的血糖调节作用是多方面的，涉及肝脏、肠道、肾脏和骨骼肌等多种组织。其机制可能包括抑制糖异生、促进GLP-1分泌、激活AMPK以及调节炎症反应等。这些发现不仅加深了我们对二甲双胍作用机制的理解，也为开发新的糖尿病治疗策略提供了理论依据。

未来的研究需要进一步探讨这些机制之间的相互作用，以及二甲双胍在不同个体中的作用差异。此外，随着对肠道微生物群和代谢信号通路的研究不断深入，可能会发现更多与二甲双胍作用相关的分子机制。这些研究将有助于更全面地理解二甲双胍的疗效，并为个性化治疗提供新的思路。