《Pharmacological Reviews》：Targeting Fatty Acid Synthase for Cancer Drug Discovery: Retrospective Analyses and Outlook
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去新生脂质合成关键酶FASN在癌症中的代谢调控及靶向治疗进展。
崔庆斌|索菲亚·约瑟夫拉吉|顾博清|刘静远|张建婷
美国俄亥俄州托莱多市托莱多大学医学院和生命科学学院细胞与癌症生物学系，邮编43614
摘要
增强的从头脂质生成是癌细胞的特征，使其能够增殖、转移并抵抗治疗。在关键的脂质生成酶中，脂肪酸合成酶（FASN）在癌细胞中经常过度表达，而在大多数正常成人组织中则表达极少，这使其成为有吸引力的药物靶点。人类FASN是唯一负责从头合成棕榈酸的细胞质I型酶。它是一种270千道尔顿的多结构域蛋白同二聚体，功能类似于自动生产线。其酰基载体蛋白（ACP）结构域充当灵活的臂，将延长的酰基链传输到其他负责链延长和修饰的酶结构域，包括丙二酰/乙酰转移酶（MAT）、β-酮酰合成酶（KS）、烯酰还原酶（ER）、β-酮酰还原酶（KR）和硫酯酶（TE）。该过程从MAT结构域开始，其中乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A被转移到ACP上。研究表明，FASN在促进癌症进展、支持癌细胞存活、重新编程脂质代谢、调节致癌信号通路以及诱导药物耐药性方面起着重要作用。在过去二十年里，针对FASN不同结构域的抑制剂开发取得了显著进展，包括基于结构的药物设计、重新利用现有药物以及具有FASN抑制特性的天然化合物。尽管如此，只有少数抑制剂进入了临床试验，如TVB-2640（Denifanstat）和重新配制的奥美拉唑，且至今尚未有任何抑制剂获得监管批准。在这篇综述中，我们批判性地评估了FASN靶向策略，强调了特定结构域靶向的挑战，并讨论了可能有助于克服当前限制的新见解，旨在指导未来FASN靶向治疗的发现和优化。
引言
代谢失调是癌症的一个特征。1, 2, 3, 4, 5 为了满足无限制的增殖、迁移和侵袭需求，癌细胞将其代谢重新编程为一个多用途但组织良好的过程，以产生ATP，例如在氧气充足的情况下激活无氧糖酵解，6 绕过氨基酸燃烧7，并增强脂质代谢，包括摄取、储存、合成和水解8。重要的是，癌细胞中的异常代谢也可能提供具有吸引力的治疗靶点9, 10。特别是，脂质代谢是一个相对研究较少但发展迅速的研究领域，已鉴定出可用于发现抗癌药物的靶点。11 在正常细胞中，多余的碳水化合物被转化为脂肪酸，然后酯化为三酰甘油进行储存。然而，癌细胞需要的脂质水平远高于正常细胞，即使在存在外源性脂肪酸的情况下，癌细胞也会激活从头脂质生成，从而支持其高增殖率。据报道，埃利希腹水肿瘤细胞中约90%的酯化脂肪酸来自从头合成11。因此，控制脂质合成的酶（如脂肪酸合成酶FASN）异常上调，这是许多癌症共有的表型12, 13。
FASN有两种类型：I型主要存在于动物和真菌细胞的细胞质中，II型主要存在于微生物和植物细胞或动物细胞的线粒体中。I型FASN是一种大型多功能多肽，包含所有催化结构域，允许高效的底物通道化和协调的脂肪酸合成12, 14, 15；而II型由离散的单功能酶组成，以分离的方式发挥作用12, 14, 15。
在人类中，I型FASN负责棕榈酸的从头合成，棕榈酸是一种长链饱和脂肪酸，作为脂质构建块、能量储存和信号传导的前体。它是一种270千道尔顿的蛋白同二聚体，由一个载体结构域（ACP）和六个催化结构域组成，包括β-酮酰合成酶（KS）、丙二酰/乙酰转移酶（MAT）、脱水酶（DH）、烯酰还原酶（ER）、β-酮酰还原酶（KR）和硫酯酶（TE）（图1A）。这种酶是本综述的重点。
FASN通过催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A的缩合，在糖酵解后的脂质合成最后一步起作用，生成棕榈酸，同时消耗ATP和NADPH16, 17。MAT结构域通过将乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A的酰基部分转移到ACP上来启动催化过程，在整个催化过程中，酰基链通过硫酯键与其半胱氨酸残基相连（图1B）。KS、KR、ER和DH酶结构域通过每个循环添加两个碳原子来延长脂肪酸链，总共进行七次循环，其中丙二酰辅酶A作为碳源。在延长过程中，KS结构域催化脱羧缩合形成β-酮酰-ACP。然后，KR结构域还原β-碳的羰基形成β-羟基酰-ACP，随后由DH结构域脱水生成β-烯酰中间体。ER结构域还原β-烯酰中间体的α-β不饱和键。最终产物棕榈酸通过TE结构域的水解释放。整个催化过程消耗一个乙酰辅酶A、七个丙二酰辅酶A、七个ATP和十四个NADPH分子。
部分摘录
FASN调控的生物过程
FASN最初作为乳腺癌患者预后明显恶化的独立预后分子被重新发现，最初命名为OA-519，具有与触珠蛋白相关的蛋白表位18, 19。FASN表达水平高的乳腺癌患者比表达水平低的患者更容易复发和转移。后续研究表明，即使是在早期阶段，FASN水平高的乳腺癌患者的无病生存期和总生存期也显著较短
II.B. FASN对细胞增殖和DNA损伤修复的调控
研究还表明，敲低FASN可以减少胃癌细胞系SGC-7901的增殖和转移，并逆转其上皮-间充质转化（EMT），并通过调节AMP激活的蛋白激酶（AMPK）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和蛋白激酶B（Akt）/mTOR信号通路来降低Gli1的表达41, 42。在结直肠癌（CRC）患者中，FASN通过增加ATP来促进癌细胞增殖和淋巴结转移
VI.A. 总结
越来越多的证据一致表明，FASN驱动肿瘤发生、进展和转移。它不仅催化从头脂质生成的最后一步，为癌细胞膜、脂质信号传导和其他生物过程提供必要的构建块，还通过与其它关键信号通路或关键蛋白的相互作用促进癌细胞增殖和肿瘤生长。事实上，FASN在许多类型的癌细胞中上调，并有助于药物
VI.C. 未来展望
特化的代谢是癌细胞的特点，支持其存活和抵抗凋亡。像FASN抑制剂这样的药物，通过破坏代谢途径，为靶向和消除癌细胞的这一特征提供了有前景的策略。FASN抑制剂还与其他化疗药物联合使用，可能揭示更有效的癌症治疗策略
作者贡献声明
崔庆斌：概念构思、数据管理、正式分析、方法学、初稿撰写、审稿与编辑。索菲亚·约瑟夫拉吉：数据管理、正式分析、初稿撰写、审稿与编辑。顾博清：数据管理、正式分析、初稿撰写。刘静远：资金获取、研究、初稿撰写。张建婷：概念构思、数据管理、正式分析、资金获取、方法学、资源准备致谢
本工作部分得到了NIH资助（项目编号1R01 CA288278，由JYL和JTZ共同负责）。
