《Physiology & Behavior》：Sex-specific effects of GnIH on lipid metabolism in SD rats
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GnIH通过性别特异性机制调控脂代谢与能量稳态（摘要）
Jiaming Zheng|Xin Zhang|Xingxing Song|Dongyang Han|Kaiou Han|Chengcheng Liu|Changlin Xu|Zixin Li|Qiang Ge|Wenhao Xu|Lei Chen|Xun Li
广西大学动物科学技术学院；广西动物繁殖、育种与疾病控制重点实验室；中国南宁壮族自治区兽医生物制品工程技术研究中心，530004
摘要
促性腺激素抑制激素（GnIH）是一种在生殖过程中起关键作用的神经肽，最近的研究表明它还与哺乳动物的食欲驱动型肥胖有关。然而，其在代谢稳态和性别特异性脂质调节中的作用仍很大程度上未被探索。在这项研究中，我们发现GnIH的给药在两周内最初导致雄性和雌性大鼠的体重增加和食物摄入量增加。然而，在第六周时，接受高剂量（10 μg/100 μL）GnIH的雄性大鼠体重增加，而接受低剂量（1 μg/100 μL）GnIH的雌性大鼠体重减轻。此外，高剂量GnIH增加了雄性大鼠的器官重量和血糖水平，同时减少了白色脂肪组织（WAT）并提高了甘油三酯水平；而在雌性大鼠中则相反。组织学上，GnIH剂量依赖性地增加了雄性大鼠的肝脂质空泡，而雌性大鼠则表现出核肿胀和细胞损伤。从机制上看，GnIH对肝脂质代谢具有性别特异性效应：在雄性大鼠中，它通过上调微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）和CCAAT/增强子结合蛋白（c/EBP）来促进脂质生成，同时通过降低过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）、脂联素（ADPN）和AMP激活蛋白激酶α（AMPKα）的磷酸化来抑制脂质分解。相反，接受GnIH处理的雌性大鼠表现出MTP表达下降以及脂质分解增强。在白色脂肪组织中，GnIH促进了雄性大鼠的脂质生成，表现为脂肪酸合成酶（FASN）、硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）和c/EBP水平的升高；尽管在两种性别中脂质分解标志物如ADPN和PPARγ都升高，但在雌性大鼠中这一过程受到抑制。总体而言，GnIH对脂质代谢具有明显的性别特异性效应，在雄性中促进合成代谢途径，在雌性中触发分解代谢反应。这些发现突显了GnIH在能量稳态中的复杂作用，并强调了其作为代谢障碍性别特异性治疗靶点的潜力。
引言
脂质代谢紊乱，包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症，是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要风险因素，对全球健康构成重大挑战[1]。肥胖作为心脏代谢异常的重要因素，与血浆葡萄糖升高、致动脉粥样硬化的血脂异常、高血压及相关代谢紊乱密切相关[2]。尽管已有大量研究，但肥胖和脂质代谢紊乱的多因素病理生理机制仍不完全清楚[2,3]。越来越多的证据表明神经内分泌机制的参与，其中厌食性和促食性神经肽已被证明可以调节能量平衡和脂质稳态[[4], [5], [6], [7]]。因此，阐明神经肽影响脂质代谢的复杂调控网络可能为开发针对肥胖及相关代谢紊乱的靶向治疗策略提供关键见解。
促性腺激素抑制激素（GnIH）是一种最初在鹌鹑中被发现为生殖功能关键调节因子的下丘脑神经肽[8]，后来被确认为从无颌类到人类所有脊椎动物中高度保守的分子，它调控生殖生理和行为[[9], [10], [11]]。值得注意的是，鉴于生殖过程与能量代谢之间的密切联系，新的证据强调了GnIH在协调营养状态与生殖稳态中的关键作用[12,13]。最近的研究和其他研究表明，GnIH还作为一种内源性促食因子，与啮齿动物和猪仔的暴食驱动型代谢紊乱（如血脂异常、高血糖和肥胖）有关[[14], [15], [16]]。然而，GnIH调节脂质代谢的分子机制仍不完全清楚，尤其是考虑到脂肪组织分布、脂质分解速率和肝脂质代谢的性别差异[17]。因此，阐明GnIH对脂质代谢的性别特异性效应可能为理解代谢差异的神经内分泌基础提供新的见解，并为肥胖相关疾病的靶向治疗策略提供信息。
基于此，我们假设GnIH是一种通过性别特异性机制调节与食欲相关的脂质代谢紊乱的神经内分泌候选因子。为了验证这一假设，首先评估了反复腹腔注射GnIH对雄性和雌性大鼠的食物摄入量、体重和组织质量以及血清生化指标的影响。随后，为了揭示GnIH引起的肥胖和血脂异常的分子机制，分析了反复GnIH处理后雄性和雌性大鼠肝脏、白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）中的脂质分解和脂质生成相关基因/蛋白以及AMP激活蛋白激酶（AMPK）信号成分。这些发现可能为代谢障碍的性别特异性治疗靶点提供线索。
实验部分
动物与GnIH
所有实验程序均按照自治区动物伦理委员会的指导方针进行，并得到了广西大学伦理委员会的批准。实验所用的是六周大的Sprague-Dawley大鼠（n=30，雄性15只，雌性15只），体重分别为180-240克（雄性）和130-190克（雌性），来自广西医科大学实验动物中心。动物在受控环境条件下单独饲养（温度：23-25°C；12小时光照/黑暗周期）
GnIH对大鼠体重、食物摄入量、器官指数和血清生化参数的影响
每周监测接受重复GnIH注射的大鼠的体重、体重增加量和食物摄入量。结果显示，在前两周内，接受高剂量GnIH处理的雄性和雌性大鼠的体重、体重增加量和食物摄入量均显著增加（P<0.05）。然而，从第三周到第五周，GnIH处理组与对照组之间在这些参数上没有统计学上的显著差异。
讨论
2005年，GnIH首次被鉴定为一种新的促食肽，实验表明其脑室内（ICV）注射显著增加了雏鸡的食物摄入量[23]。后续研究进一步验证了GnIH的促食效应，ICV输注在多种物种（包括鸡、羊、小鼠和恒河猴）中均一致地引起了食物摄入量的增加[24,25]。我们的最新研究首次揭示了GnIH的急性作用
作者贡献
Jia-ming Zheng：撰写原始草稿、方法学设计、实验实施、数据管理、概念构建。Xin Zhang：方法学设计、实验实施、数据管理。Xing-xing Song：方法学设计、实验实施、数据管理。Dong-yang Han：方法学设计、实验实施、数据管理。Kai-ou Han：资源提供、实验协助。Cheng-cheng Liu：方法学设计、实验实施。Chang-lin Xu：方法学设计、实验实施。Zi-xin Li：方法学设计、实验实施。Qiang Ge：监督、实验指导。Wen-hao Xu：监督，
CRediT作者贡献声明
Jiaming Zheng：撰写原始草稿、方法学设计、实验实施、数据管理、概念构建。Xin Zhang：方法学设计、实验实施、数据管理。Xingxing Song：方法学设计、实验实施、数据管理。Dongyang Han：方法学设计、实验实施、数据管理。Kaiou Han：资源提供、实验协助。Chengcheng Liu：方法学设计、实验实施。Changlin Xu：方法学设计、实验实施。Zixin Li：方法学设计、实验实施。Qiang Ge：监督、实验指导。Wenhao Xu：监督，
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（32160818、32360864）、广西自然科学基金（2021GXNSFAA196001）以及南宁市科学研究与技术开发计划项目（KY01050033424003）的支持
