艾司西酞普兰能够改善社交焦虑障碍患者在自我参照处理过程中左下额叶皮层激活水平降低的情况

《Psychiatry Research: Neuroimaging》：Escitalopram normalizes decreased left inferior frontal gyrus activation in social anxiety disorder during self-referential processing

社会焦虑障碍（SAD）患者左额下回对负性自我参照刺激激活减弱，经一周 escitalopram 治疗后激活增强，但未显著改善焦虑量表评分。fMRI 结果提示 escitalopram 可能通过调节前额叶功能改善自我参考加工，为早期干预提供依据。

　　社会焦虑障碍（SAD）是一种常见的心理障碍，主要表现为在社交场合中对被他人评价或关注的恐惧，这种恐惧常常伴随着对负面社交线索的过度关注和对自我相关情绪、想法的强烈感知。研究表明，SAD患者在面对社会情境时，往往表现出偏向性的自我关注，这种现象可能与大脑中特定区域的功能异常有关。然而，关于自我参照处理的神经机制以及选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）如何影响这些机制，目前尚缺乏深入的了解。值得注意的是，SSRIs在治疗重度抑郁症的过程中，已被发现可以在症状缓解之前就改变与负面偏见相关的脑激活模式。基于这一背景，本研究假设在SAD患者中，SSRIs可能通过调节自我参照处理的神经活动，从而影响负面社交线索的处理。

本研究纳入了38名被诊断为SAD的患者和20名健康对照者。研究对象来自赫尔辛基大学和奥卢大学，通过电子邮件列表和芬兰学生健康服务中心的传单进行招募。所有参与者在实验前均签署了知情同意书，并接受了结构化临床访谈（SCID-I/P）以及焦虑量表（如STAI-Y1、LSAS、BAI）的评估，以确保其符合纳入标准。研究排除了有边缘型、分裂型或分裂样人格障碍、双相障碍或其他精神疾病、过去一年内有物质滥用史、过去一个月内饮酒超过24/16（男/女）标准剂量、过去三个月内使用大麻等物质的个体。此外，排除了有不稳定躯体疾病、过去四个月内使用抗抑郁药或使用抗精神病药物、情绪稳定剂、系统性皮质类固醇、β-阻断剂或日间苯二氮?类药物的个体。同时，也排除了MRI禁忌症的参与者。健康对照组则被筛选为没有当前精神疾病或可能需要干预的个体。

研究采用了一种双盲随机设计，SAD患者被随机分配接受每日10毫克的艾司西酞普兰（escitalopram）或安慰剂治疗，持续一周。在治疗前和治疗后，所有参与者均进行了fMRI扫描。fMRI扫描在赫尔辛基的Aalto神经影像学中心进行，使用3T Siemens Skyra全身扫描仪和20通道头部线圈。功能性T2*-加权回波平面成像（EPI）序列包括33个切片，扫描参数设置为TR 1700 ms，TE 24 ms，FOV 202 mm，翻转角70°，体素大小3×3×4 mm，采用升序交错采集方式，确保切片间无间隙。在扫描前进行了三次伪扫描以达到数据采集前的平衡。同时，采集了T1加权的结构性图像，分辨率为1×1×1 mm，TR 2530 ms，TE 3.3 ms。

在fMRI扫描期间，参与者执行了一项情绪分类任务，以诱发自我参照处理。刺激包括60个描述性格特征的形容词，其中30个为正面（如诚实、可靠、富有同情心），30个为负面（如不负责任、自私、懒惰），以及20个中性词（如“左”和“右”各出现10次）。这些词通过屏幕显示给参与者，同时在刺激之间显示一个固定十字作为注意力引导。参与者被要求想象自己听到他人谈论自己时使用屏幕上的形容词，并评估这些词是否使他们感到积极或消极。参与者需要尽可能快速且准确地分类这些词，使用带有线缆的远程控制装置，其中左手按钮对应积极词，右手按钮对应消极词。对于“左”和“右”这类中性词，参与者则根据屏幕上的提示选择相应的按钮。刺激材料通过Presentation软件（版本18.0）呈现，未使用正向对照组。

在数据处理过程中，由于某些参与者在第一次fMRI扫描中头部运动过度，导致数据质量下降，共有3名健康对照组参与者和4名SAD患者被排除。此外，一名健康对照组参与者因数据损坏被剔除，最终健康对照组保留16名，SAD患者保留35名。在干预阶段，有3名参与者因个人原因退出研究，另外一名参与者因第二次fMRI期间头部运动被排除，因此在分析艾司西酞普兰与安慰剂的效果时，仅使用了31名SAD患者的数据。为了评估焦虑水平的变化，研究在每次扫描前后，对干预组参与者进行了STAI-Y1问卷的填写。

在数据分析方面，研究采用了MATLAB版本r2014a和SPM8软件进行功能磁共振成像数据的预处理和分析。EPI图像首先进行了切片采集时间的校正，并通过刚体变换与首次扫描对齐以校正头部运动。随后，将EPI图像与个体的结构性MRI图像进行配准，并使用SPM的统一分割/归一化算法（New Segment工具）将其归一化为标准模板（蒙特利尔神经影像学研究所模板）。最后，对EPI图像进行了8毫米的高斯核平滑处理。对于头部运动的排除标准，设定为平均帧间位移（FD）大于0.2毫米或任何方向上的最大位移超过3.0毫米。FD值使用DPABI软件计算。

在第一级分析中，研究建立了包含三个自变量的广义线性模型（GLM），即负面形容词、正面形容词和中性词。同时，将运动校正参数纳入模型，以控制与运动相关的变异。为了包括前额叶皮层的后续功能变化，研究采用了5秒的方框函数来建模情绪反应。研究还应用了128秒的高通滤波器和AR(1)模型来处理时间自相关性。个体对比图像包括以下对比：正面形容词与负面形容词、正面形容词与中性词、负面形容词与中性词、所有形容词与中性词、正面形容词与休息状态、负面形容词与休息状态，以及中性词与休息状态。这些个体对比图像被用于第二级分析，以生成SPM t图。统计阈值设定为p<0.05，簇水平进行FDR校正，同时主像素水平阈值为p<0.01。

在SAD组与健康对照组之间的比较中，研究使用了双样本t检验来分析自我参照处理的差异。结果显示，SAD组在“负面形容词>正面形容词”的对比中，左下额叶皮层的激活减弱（p=0.039，FDR校正）。此外，在“负面形容词>中性词”和“所有形容词>中性词”的对比中，SAD组在左中央前回的激活也较健康对照组减弱（p=0.009和p=0.012）。尽管研究在左下额叶皮层中观察到了显著的组间差异，但在预先设定的感兴趣区域（ROI）分析中，未发现任何显著结果（p<0.05）。健康对照组在“正面形容词>中性词”的对比中表现出右杏仁核的轻微激活增加（p=0.051），这一结果可能表明SAD患者在区分正面和中性线索方面存在困难，进一步支持了SAD中情绪处理偏差的理论。

在纵向分析中，研究使用重复测量方差分析（ANOVA）来评估艾司西酞普兰对SAD患者自我参照处理的影响。结果显示，在“负面形容词>正面形容词”的对比中，艾司西酞普兰组的左下额叶皮层激活显著增加，而安慰剂组未观察到类似的激活变化（p=0.042，t=1.76）。这表明，艾司西酞普兰在一周的治疗后，能够增强该区域的激活，从而可能有助于改善SAD患者的自我参照处理能力。然而，在包括中央前回和其他ROI的分析中，未发现显著的药物效应。这可能与样本量较小或统计效力不足有关，因此需要进一步的研究来验证这些结果。

研究还探讨了左下额叶皮层在SAD中的功能意义。左下额叶皮层被认为在执行抑制控制方面起关键作用，例如在需要抑制运动反应的任务中表现出较强的激活。此外，该区域也与自我反思任务中的内部言语相关，表明其可能参与对负面社交线索的重新评估过程。研究发现，SAD患者在面对负面社交线索时，左下额叶皮层的激活较健康个体减弱，这可能意味着他们对负面信息的抑制能力较差，从而难以有效地重新评估这些线索。在艾司西酞普兰治疗后，这一激活模式得到了一定程度的恢复，提示该药物可能通过增强抑制控制来改善SAD的症状。

此外，研究还发现SAD患者在左中央前回的激活较健康对照组减弱，尤其是在涉及所有形容词与中性词的对比时。左中央前回在情绪调节任务中通常表现出较高的激活，特别是在成功抑制反应的情况下。这一结果可能表明，SAD患者在处理社交情境时，抑制控制的能力较弱，导致他们对负面信息的过度关注。而在健康个体中，左中央前回在处理负面自我相关信息时的激活更强，这可能反映了更有效的自我调节能力。

值得注意的是，尽管研究未发现艾司西酞普兰对杏仁核、岛叶或内侧前额叶皮层（MPFC）产生显著影响，但这些区域在SAD中的异常激活已被其他研究广泛报道。因此，本研究的结果可能受到样本量限制的影响，导致未能检测到这些区域的变化。此外，研究未对中指和食指按压进行控制，但这些变量在感兴趣的对比中是平衡的。尽管如此，研究仍认为其统计阈值是相对宽松但合理的，以减少因样本量较小而导致的假阳性风险。

本研究的主要结论是，SAD患者在自我参照处理任务中表现出左下额叶皮层的激活减弱，而在接受艾司西酞普兰治疗后，这种激活模式得到了改善。这种改善可能与增强的抑制控制能力有关，从而有助于重新评估负面社交线索，进而促进SAD的恢复。研究进一步指出，这种神经激活的变化可能发生在临床症状缓解之前，表明艾司西酞普兰可能通过影响大脑的自我参照处理机制，而非仅依赖于症状的改善，来发挥其治疗作用。

总体而言，本研究为理解SAD的神经机制提供了新的视角，并表明SSRIs如艾司西酞普兰可能在短期内通过调节自我参照处理的神经活动，对SAD产生积极影响。然而，研究也指出了一些局限性，包括样本量较小和部分参与者退出研究，这可能影响了结果的统计效力。因此，未来的研究需要更大规模的样本和更长的随访时间，以更全面地评估SSRIs对SAD的神经调节作用。此外，研究还建议进一步探索左下额叶皮层与杏仁核之间的功能连接，以及这些连接如何影响SAD的症状改善。