综述：评估短期接触可能具有DNA反应性的药物后的致癌后果：现有数据是否足以用于风险评估？

《Regulatory Toxicology and Pharmacology》：Assessing Carcinogenic Outcomes Following Short-Term Exposure to Potentially DNA-Reactive Drugs: Are Available Data Sufficient to Inform Risk Assessment?

Ames阳性药物在Phase 1临床试验中的短期暴露可能显著增加健康成人癌症风险，现有遗传毒性测试不足以准确评估致癌风险，建议增加额外遗传毒性测试。

　　

D.M. Petibone|Shemansky JM|Robison TW|Atrakchi AH|Heflich RH

美国食品药品监督管理局国家毒理学研究中心，阿肯色州杰斐逊，72079，美国

摘要：

一期临床试验的参与者可能会面临重大的健康风险。在临床试验开始时，通常只有通过一系列标准的遗传毒理学测试得出的数据才能用来评估癌症风险。尽管这种情况并不常见，但有时会提出一个在当前指南中尚未明确定义的问题：在一期临床试验中，可以向健康成人受试者安全地给予多少剂量的Ames阳性（可能具有DNA反应性的）药物？为此进行了一项文献调查，以了解短期接触Ames阳性物质所带来的致癌风险，这可能有助于确定是否可以将Ames阳性药物以单次剂量或在14天内的多次剂量给予健康成人受试者。关于短期接触的风险预测，来自建模应用和人类研究的信息非常有限，而使用动物模型可以获得更详细的数据。相关研究表明，即使给予健康成人受试者单次剂量的Ames阳性药物，也会增加癌症风险。这些发现表明，含有Ames阳性候选药物的一期研究应极为罕见，并且在给药前应进行额外的致突变性测试。

章节摘录

引言

流行病学或体内动物模型研究很少设计用于评估短期接触后的致癌结果。例如，评估潜在DNA反应性物质致癌能力的动物研究通常关注的是终生或接近终生的长期暴露。这里所说的短期暴露是指一天内（24小时内的单次剂量）或几次暴露（最长14天）。

虽然目前该主题仍在积极研究中……

数据建模与数据库分析

有两种模型常被用于估计间歇性或短期暴露的风险。分别是Crump和Howe（1984年）开发的Armitage–Doll（AD）多阶段模型，以及Chen及其同事（1988年）开发的Moolgavkar–Venzon–Knudson（MVK）两阶段模型。这两种模型都基于致癌作用的分子生物学原理，并包含具有生物学意义的参数。

短期接触DNA反应性物质的动物致癌研究

除了Halmes及其同事（2000年）使用的停止暴露动物研究外，还有一个包含超过5,500项动物研究的单一暴露致癌数据库（SECD）（Calabrese和Blain，1999年），该数据库提供了关于单一暴露效应的信息。要被纳入SECD，该物质必须仅被给予一次。

人类短期接触DNA反应性药物的癌症流行病学研究

关于短期单次剂量/单日或几次剂量（最长14天）暴露导致人类癌症的数据非常有限。这可能是因为以癌症为终点的流行病学研究通常关注的是长期暴露。然而，一些长达1年的人类癌症流行病学研究确实提供了关于短期接触潜在DNA反应性药物的信息，这些药物包括Ames阳性的药物、苯乙酰酚和氯醛。

短期职业接触DNA反应性物质后的人类癌症流行病学研究

除了极少数关于短期接触潜在DNA反应性药物的研究外，还有少数研究在短期职业暴露后收集了数据。虽然这些暴露的时间跨度不符合一期临床试验中健康受试者的暴露时间范围，且不涉及药物化合物，但这里将其纳入讨论是为了说明不仅是敏感人群，普通人也可能受到影响。

总结

在癌症风险评估中，通常假设潜在DNA反应性物质的剂量与DNA突变之间存在线性无阈值关系，但一些实证数据表明这一假设并不总是成立。特别是那些在Ames测试中呈阳性的潜在DNA反应性致癌物质，其致癌性通常比Ames阴性的致癌物质更强。为了评估在一期临床试验中向健康受试者给予Ames阳性药物的风险……

作者贡献声明

Dayton M Petibone：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、调查、正式分析。Aisar H Atrakchi：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督、调查、正式分析、概念构思。Robert H Heflich：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、调查、正式分析。Jennifer M Shemansky：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、调查、资金筹集、正式分析。

未引用的参考文献

IARC人类致癌风险评估工作组，2008年；IARC人类致癌风险评估工作组，2012年；IARC人类致癌风险评估工作组，2014a年；IARC人类致癌风险评估工作组，2014b年；ICH，S2R1，2012年。

免责声明

本手稿反映了作者的观点，并不一定代表美国食品药品监督管理局的观点。任何提及商业产品的内容仅用于澄清目的，不构成批准、认可或推荐。

利益冲突声明

作者们没有利益冲突。

资助声明

本项工作由美国食品药品监督管理局资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢CDER遗传毒理学小组提供的意见和反馈，同时感谢李霞博士（NCTR，FDA）、袁乐博士（NCTR，FDA）、Laura Markley博士（HFP，FDA）和Andrew Goodwin博士（CDER，FDA）对本文的建议。