8-喹啉-氧二唑乙酮与乙酰胺的杂化物作为潜在的双重HIV-1入侵抑制剂和结核分枝杆菌抑制剂

《Scientific African》：8-Quinoline-oxadiazole ethanone and acetamide hybrids as potential dual HIV-1 entry and Mycobacterium tuberculosis inhibitors

抗结核和抗HIV的喹啉-噁二唑杂合化合物设计与活性评价。通过合成18种化合物（12a-j和15a-h），发现乙酰胺衍生物15f和15g对结核分枝杆菌H37Rv和HIV-1具有显著活性，其中15g对HIV的IC50为0.281 μM，且细胞毒性低（CC50>1000 μM），选择性指数高达7496。分子对接显示15g与CCR5和gp120的活性位点结合稳定，时间依赖性实验表明其主要抑制病毒进入阶段。ADME预测显示化合物符合药代动力学要求。

　　在当今全球公共卫生领域，结核病（Tuberculosis, TB）和人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）的共感染问题仍然是一项严峻挑战。这两种疾病不仅对患者的生活质量造成严重影响，还显著增加了治疗的复杂性。尤其是在一些高发地区，HIV和TB的共感染率极高，给医疗资源和公共卫生政策带来了巨大压力。因此，开发同时针对这两种病原体的新型药物，是当前药物研发领域的重要目标之一。这类药物需要具备多重作用机制，并且在体外和体内均表现出良好的活性，同时具有较低的毒性，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。

为了应对这一挑战，科学家们不断探索具有潜在抗病毒和抗菌活性的化合物结构。近年来，8-喹啉和1,3,4-噁二唑作为两个重要的药效团，在抗感染药物开发中展现出广阔的前景。8-喹啉结构在抗结核药物中被广泛研究，例如已知的药物贝达喹啉（bedaquiline），它通过抑制结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）的ATP合成酶，干扰其能量代谢，从而发挥抗菌作用。同时，喹啉衍生物也显示出对抗HIV的潜力，例如整合酶抑制剂Elvitegravir，它通过阻止病毒DNA整合到宿主基因组中，有效抑制HIV的复制。而1,3,4-噁二唑则因其作为酰胺和酯类生物等排体的特性，在提升药物的药代动力学稳定性和代谢耐受性方面具有独特优势。此外，噁二唑还被发现存在于一些已上市的抗HIV药物中，如Raltegravir（MK-0518），进一步证明了其在抗病毒领域的应用潜力。

基于上述背景，研究人员设计并合成了一系列8-喹啉-噁二唑乙酮和乙酰胺杂化化合物，以期找到同时具有抗HIV和抗结核活性的新型药物候选物。这些化合物的合成采用了两种不同的路线，通过替换特定的官能团，获得了多个结构多样化的分子。实验结果显示，其中部分化合物表现出显著的抗结核活性，尤其是15f（MIC90 = 0.25 μM），其活性远超标准药物乙胺丁醇（ethambutol），显示出38倍的增强效果。而在抗HIV活性方面，化合物15g表现出极高的抑制效果，其IC50值仅为0.2814 μM，显示出对HIV-1的有效抑制能力。此外，15g在细胞毒性方面也表现出良好的安全特性，其CC50值高于100 μM，且选择性指数（SI）超过7000，表明其在抑制病毒的同时对宿主细胞的毒性较低。

为了进一步揭示这些化合物的作用机制，研究人员进行了HIV-1时间添加实验（time-of-addition assay），以评估其在病毒生命周期不同阶段的抑制效果。实验结果表明，化合物15g主要在病毒进入宿主细胞的阶段表现出强烈的抑制作用，而在逆转录、整合和蛋白水解阶段的抑制作用相对较弱。这一发现表明，15g可能通过阻断病毒与宿主细胞的结合和融合过程，发挥其抗病毒活性。同时，分子对接（molecular docking）和分子动力学模拟（molecular dynamics simulations）的结果显示，这些化合物能够与HIV-1 CCR5和gp120受体的关键氨基酸残基形成稳定的结合，进一步支持其在病毒进入阶段的抑制作用。这些结合方式包括π-π堆积和氢键作用，这些相互作用对于药物与靶点的特异性结合和活性至关重要。

此外，研究人员还通过计算机模拟方法评估了这些化合物的药代动力学（ADME）特性，以预测其在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。结果显示，大多数合成化合物具有良好的药代动力学特性，符合药物设计的基本原则。其中，部分化合物在肠道吸收和脑渗透方面表现出优异的潜力，为后续的临床前研究奠定了基础。然而，也有部分化合物如12g和15g表现出较低的口服吸收率，这可能限制其在体内的生物利用度。因此，进一步优化这些化合物的结构，以提高其口服吸收率和生物利用度，将是未来研究的重点方向。

从结构-活性关系（Structure-Activity Relationship, SAR）的角度来看，研究发现，引入不同的取代基能够显著影响化合物的活性。例如，在抗结核活性方面，氟取代的化合物15f表现出最佳的抑制效果，而甲氧基取代的化合物则相对较低。在抗HIV活性方面，氟和三氟甲基取代的化合物15g显示出最高的抑制能力，表明这些取代基可能通过增强分子与靶点之间的相互作用，提高其药效。同时，分子对接和动力学模拟结果也表明，化合物15g能够与CCR5和gp120受体形成稳定的结合，这与其在时间添加实验中表现出的高效抑制作用相吻合。

综上所述，本研究合成的18种8-喹啉-噁二唑杂化化合物中，部分化合物在抗结核和抗HIV方面展现出显著的活性。其中，15f和15g在抗结核和抗HIV方面均表现出优异的性能，尤其是15g，其在抗HIV方面的选择性指数高达7496，显示出良好的安全性和有效性。这些结果不仅为开发针对HIV和TB的新型双效药物提供了重要的化学结构基础，也为未来药物的进一步优化和临床前研究提供了有价值的参考。同时，研究还强调了杂化策略在药物设计中的重要性，通过将不同的药效团结合，可以有效提升化合物的生物活性，同时保持其较低的毒性，为解决HIV和TB共感染问题提供了新的思路。