瘤内T-VEC联合化疗或内分泌疗法治疗晚期HER2阴性乳腺癌的lb期研究：安全性、疗效及免疫机制探索

《npj Breast Cancer》：Phase Ib study of intratumoral talimogene laherparepvec (T-VEC) in combination with chemotherapy or endocrine therapy in patients with advanced HER2-negative breast cancer

本研究针对晚期HER2阴性乳腺癌患者胸壁/局部区域病灶控制难题，开展瘤内注射溶瘤病毒T-VEC联合化疗或内分泌治疗的lb期临床试验。结果显示联合方案安全性可控，局部缓解率达44.4%，且治疗前高水平肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与临床获益相关，为局部免疫调控策略联合系统治疗提供了新思路。

　　

在晚期乳腺癌治疗领域，胸壁或局部区域复发灶的处理一直是个棘手的临床难题。这类病灶不仅容易引发疼痛、溃疡、感染等问题，严重影响患者生活质量，还对常规化疗和放疗表现出抵抗性。尽管免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗（pembrolizumab）为部分三阴性乳腺癌患者带来了希望，但全身免疫治疗带来的免疫相关不良事件（IRAEs）风险也不容忽视。能否通过局部治疗激活抗肿瘤免疫反应，同时避免全身毒性，成为研究人员关注的重点。

在这种背景下，瘤内注射疗法应运而生。塔利莫基因拉赫帕雷普维茨（Talimogene laherparepvec, T-VEC）是一种经过基因改造的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），通过删除ICP34.5和ICP47基因并插入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因，使其能够选择性在肿瘤细胞内复制，溶解肿瘤细胞并激发局部和全身免疫反应。T-VEC已被美国FDA批准用于治疗不可切除的黑色素瘤，但在乳腺癌领域的应用仍处于探索阶段。

发表在《npj Breast Cancer》的这项lb期研究，由加州大学旧金山分校等机构的研究团队完成，旨在评估瘤内T-VEC联合化疗或内分泌治疗在晚期HER2阴性乳腺癌患者中的安全性、疗效及免疫学机制。

为了回答这些问题，研究人员设计了一项单中心、开放标签的lb期临床试验。主要纳入标准为≥18岁、组织学确认的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者，至少有一个≥1厘米的可注射局部病灶。19名患者接受了至少一剂T-VEC注射，其中9名为HR+/HER2-亚型，10名为三阴性乳腺癌（TNBC）。治疗方案包括T-VEC联合吉西他滨/卡铂（n=8）、白蛋白紫杉醇（n=7）、紫杉醇（n=2）或内分泌治疗（n=2）。主要终点为安全性/耐受性，次要终点包括基于irRECIST 1.1的客观缓解率和局部临床缓解评估。关键技术方法包括：针对预设的吉西他滨/卡铂联合T-VEC组进行剂量限制性毒性（DLT）评估；通过质谱流式细胞术分析基线及治疗第2周期第15天（C2D15）的外周血单个核细胞（PBMCs）免疫种群变化；对注射和非注射病灶的配对组织样本进行多重免疫荧光（mIF）分析，评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度、增殖肿瘤细胞（Ki-67+）及细胞空间分布（Morisita-Horn指数）。

安全性与毒性特征

研究结果显示，T-VEC与吉西他滨/卡铂联合方案安全性良好，8例患者中仅观察到1例剂量限制性毒性（3级中性粒细胞减少导致卡铂减量）。常见治疗相关不良事件包括注射后24小时内发热（73.7%）、疲劳（73.7%）、恶心（52.6%）和寒战（42.1%）。值得注意的是，4例患者出现注射部位皮肤溃疡（其中1例为3级），均发生在真菌样乳腺/胸壁肿块患者中，提示这类病灶可能需要更密切的溃疡监测。

临床疗效分析

16例可评估患者中，irRECIST标准下的客观缓解率（ORR）为12.5%（2例部分缓解），临床获益率（CBR）为56.3%。亚组分析显示HR+/HER2-患者ORR达33.3%，而TNBC患者未见客观缓解。局部临床评估则显示出更有希望的44.4%缓解率，表明T-VEC联合治疗对改善胸壁病灶相关症状具有临床意义。

外周免疫反应动态

质谱流式分析发现，治疗后循环髓系细胞（如树突状细胞和经典单核细胞）比例下降。进一步分析显示，临床获益患者在外周多个髓系种群中Ki-67表达显著增加，而非应答者无此现象，提示T-VEC可能通过GM-CSF诱导髓系细胞增殖，增强抗肿瘤免疫。

肿瘤微环境重塑

组织学分析显示，治疗后注射病灶中TILs密度在4/7的疾病稳定或部分缓解患者中增加，且治疗前较高的TILs和调节性T细胞（Tregs）水平与临床获益显著相关。空间分析进一步发现，肿瘤细胞与TILs/Tregs的邻近程度在应答者中更高，表明预存在的免疫浸润格局可能影响治疗响应。

该研究通过多维度数据证实，瘤内T-VEC联合化疗或内分泌治疗在晚期乳腺癌患者中安全性可控，并能诱导局部和系统性免疫反应。尤其对于常规治疗手段有限的胸壁病灶，这种联合策略为改善局部控制提供了新思路。探索性生物标志物分析提示，治疗前TILs水平、髓系细胞增殖动态及免疫细胞空间分布可能作为预测疗效的潜在指标。尽管单臂设计和异质性系统治疗伙伴限制了因果推断的强度，但本研究为后续随机试验奠定了重要基础，推动瘤内免疫调控策略在乳腺癌领域的精准应用。