迁移学习提升多基因风险评分在药物反应预测中的精准医学价值

《npj Genomic Medicine》：Improving polygenic risk score based drug response prediction using transfer learning

本研究针对传统疾病多基因风险评分（PRS-Dis）在药物基因组学（PGx）预测中遗传力捕捉不足的瓶颈，创新性地提出PRS-PGx-TL迁移学习方法。该方法通过整合大规模疾病GWAS摘要统计与个体水平PGx数据，结合二维惩罚梯度下降算法优化预后与预测效应，显著提升了药物反应预测精度与患者分层效果。在IMPROVE-IT临床试验数据验证中，其预测R2提升3%-8%，交互作用p值优化达13倍，为个体化用药提供了高效工具。

　　

在精准医学浪潮中，多基因风险评分（PRS）已成为疾病风险预测的明星工具，但其在药物反应预测领域的应用却步履维艰。传统方法直接套用疾病相关PRS（PRS-Dis），犹如试图用城市地图导航森林——虽有关联却难精准。究其根源，药物反应同时受预后效应（基因主效应）和预测效应（基因-治疗交互作用，GTI）调控，而疾病PRS仅能捕捉前者，导致遗传力解释度大打折扣。更棘手的是，PGx研究样本量通常有限，且缺乏独立验证数据集，使得直接构建PGx特异性PRS（PRS-PGx）如同在荒漠中寻找绿洲。

为破解这一难题，耶鲁大学与默克公司的研究团队在《npj Genomic Medicine》发表突破性成果，提出PRS-PGx-TL迁移学习框架。该方法巧妙借鉴图像识别中的“预训练-微调”思路，将疾病GWAS摘要统计作为知识基座，通过二维惩罚梯度下降算法在PGx数据上同步优化预后与预测效应权重。其创新性体现在三方面：首次实现从疾病表型到药物反应表型的跨领域知识迁移；开发针对GTI效应的动态优化策略；引入六种差异化微调路径（M1-M6）适配不同临床场景。

关键技术方法

研究以IMPROVE-IT临床试验（NCT00202878）的5661名患者基因组数据为靶点队列，结合GLGC联盟的LDL-C疾病GWAS摘要统计。通过嵌套交叉验证架构，先利用Lassosum、PRS-CS等基线模型生成SNP初始权重，再采用二维梯度下降算法（含L2正则化与学习率动态调整）微调效应值。算法支持双参数同步更新（β_G与β_GT）或仅优化预测效应，以R2或条件R2为调参准则。

研究结果

仿真验证显著优势

在模拟数据中，PRS-PGx-TL全系模型（M1-M6）均优于传统PRS-Dis。

显示，M1/M2在整体R2提升方面表现突出（0.165→0.17），而M3-M6更擅长优化预测效应，其GTI交互作用p值降低达数量级。当遗传相关性（ρ_DT）从0.2升至0.8时，所有模型性能同步提升，证实疾病数据迁移的有效性。

真实数据应用突破

在IMPROVE-IT数据集预测LDL-C对数折叠变化时，PRS-PGx-TL展现临床价值。

对应结果表明，以PRS-CS为基线时，M5将预测p值从0.063优化至9.60×10^-5，且患者分层曲线呈现显著梯度变化（图4）。值得注意的是，稀疏模型（Lassosum）在因果SNP比例较低时迁移效果更佳，而贝叶斯方法（PRS-CS）对多基因架构更稳健。

结论与展望

本研究开创性地将迁移学习引入PGx-PRS构建，解决了小样本场景下预测效应估计不准的痛点。其核心价值在于：通过疾病数据迁移提升预测效能，利用动态算法捕捉GTI效应，提供多策略适配临床需求（如M1适用于整体预测优化，M3利于患者分层）。未来工作需拓展至二分类终点、整合药物靶点网络，并探索L1正则化与多超参数优化。PRS-PGx-TL框架为个体化用药提供了可解释、可迁移的计算工具，有望加速精准医疗在临床试验与真实世界中的应用落地。