综述：金属催化的叠氮-炔烃环加成-点击化学：最新进展（2016-2025年）

《Tetrahedron》：Metal-catalyzed Azide-alkyne Cycloaddition-click Chemistry: an Update (2016-2025)

本文综述了2016-2025年间Azide-Alkyne Cycloaddition（AAC）反应的金属催化与非金属催化新进展，包括Cu、Ni、Rh、Ir、Zn、Ag等催化剂体系及电化学、热催化、光催化方法，探讨了其在材料科学、药物设计和生物偶联中的应用，并分析了未来发展方向。

　　Click化学自2002年由Sharpless和Meldal独立提出以来，迅速成为合成化学领域的重要工具。这一反应的核心是铜催化的Huisgen型1,3-偶极环加成，即铜催化的叠氮-炔环加成（CuAAC），能够以区域选择性的方式生成1,4-二取代的1,2,3-三唑。其反应机制在随后的数年中被不断优化和完善，成为有机合成中高效、选择性高且副产物少的代表性反应。Click化学的应用范围极为广泛，不仅限于有机合成，还拓展至生物化学、药物设计、材料科学等多个领域。其中，三唑结构因其与肽键相似的特性，被广泛应用于生物偶联和肽连接反应中。

在过去的十年中，Click化学的研究取得了显著进展。除了传统的铜催化体系外，研究人员还探索了其他金属催化剂的应用，如镍（Ni）、铱（Ir）、铑（Rh）、钌（Ru）、锌（Zn）和银（Ag）。这些金属催化剂的引入为Click反应提供了更多的选择，同时也拓展了反应的适用范围。例如，镍催化的叠氮-炔环加成能够生成1,4或1,5-二取代的三唑，为某些特定反应提供了新的路径。而铱催化的反应则在水相条件下表现出良好的稳定性，尤其适用于合成具有特定区域选择性的三唑产物。然而，铱催化的反应对某些底物如ynamides存在局限性，因此研究者们不断寻求新的催化剂体系以提高反应的普适性。

Rhodium催化的叠氮-炔环加成则为内部ynamides与叠氮试剂的反应提供了新的可能。Huang等人利用Rh(I)催化剂实现了对内部ynamides和叠氮试剂的[3+2]环加成反应，生成了相应的5-氨基三唑产物，且反应产率高达64-98%，表现出优异的区域选择性。这一发现不仅拓宽了Click反应的应用范围，还为合成复杂分子结构提供了新的策略。相比之下，钌催化的反应则在固相合成中表现出独特的优势，尤其是在合成三唑肽的过程中，能够高效地生成1,5-和1,4,5-取代的三唑结构。这一方法为构建具有特定功能的生物分子提供了便利。

锌催化的Click反应则借助于功能化的石墨烯氧化物（GO）作为载体，通过共价连接的席夫碱与锌配合物形成纳米异质催化剂。这种催化剂在温和条件下表现出良好的活性，且具有可回收性，为绿色化学提供了新的思路。此外，银纳米颗粒复合物的开发也为Click反应提供了高效的催化体系。Guo等人利用修饰的聚乙烯亚胺（polyallylamine）制备了银纳米颗粒复合物，并在80°C条件下实现了叠氮-炔环加成反应，产率高达92-96%。这种催化剂不仅制备简便，而且在空气中具有良好的稳定性，适用于多种反应体系。

除了金属催化剂，非金属催化路径也逐渐受到关注。例如，电化学方法和热化学方法被用于实现叠氮-炔环加成反应。Braunschweig等人在2022年报道了一种电化学催化的反应，利用富电子的炔基化合物（如双哌啶基乙炔）与芳香族叠氮试剂在温和、无催化条件下发生反应，生成3H-吲哚衍生物。这一方法不仅避免了传统金属催化剂的使用，还为反应的区域选择性提供了新的控制手段。热化学路径则通过特定的三唑??阳离子作为反应中间体，实现了对非带电炔基的快速反应。Aizpurua等人发现，4-炔基-1,2,3-三唑??阳离子与叠氮试剂在热条件下发生[3+2]环加成，反应速率显著高于普通炔基，且区域选择性极高（比例高达99:1）。

在材料科学领域，Click化学的应用同样引人注目。Adronov等人在2018年报道了利用铜催化的CuAAC反应，将炔基功能化的分子与含叠氮基团的聚合物-碳纳米管复合物进行偶联，成功合成了具有特定功能的材料。这一方法通过红外光谱监测反应过程，验证了反应的可行性。此外，光催化路径也逐渐成为研究热点。光催化Click反应能够通过光控方式实现对有机化合物的精准合成，适用于表面功能化、聚合物偶联、交联反应以及细胞环境中的生物分子标记。这种反应方式具有高度的空间和时间控制能力，为开发新型材料和功能化系统提供了新的可能性。

随着研究的深入，Click化学的应用场景不断拓展，从传统的有机合成逐步延伸至生物医学、药物研发和材料工程等前沿领域。其核心优势在于反应条件温和、步骤简洁、产率高且副产物少，这些特性使其在工业化生产中具有极高的吸引力。特别是在药物设计中，1,2,3-三唑结构因其良好的生物活性和结构多样性而被广泛应用。例如，三唑衍生物被广泛用于抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、抗结核、抗利什曼病和抗锥虫病等药物的开发中。此外，三唑还可作为不同官能团的生物等排体，例如取代氨基键，为药物分子设计提供了新的思路。

在实际应用中，Click化学不仅促进了合成方法的革新，还推动了多种新型材料的开发。例如，在聚合物化学中，三唑结构被用于构建具有特殊性能的聚合物材料，如高分子量的聚合物、具有特定功能的纳米材料以及可降解材料等。在生物医学领域，Click化学被用于合成糖基化化合物、强糖苷酶抑制剂以及蛋白质和DNA的修饰。这些应用不仅拓展了Click化学的理论基础，还为实际生产提供了技术支持。

值得注意的是，尽管Click化学已经取得了诸多进展，但仍然存在一些挑战。例如，某些金属催化剂对空气或水分敏感，限制了其在实际应用中的广泛使用。此外，非金属催化的反应路径虽然具有一定的优势，但其反应条件和选择性仍需进一步优化。为了克服这些限制，研究者们正在探索更加高效、稳定和环保的催化体系。例如，通过设计新型的纳米催化剂或利用光、电等外部能量源，可以实现对反应条件的精确控制，从而提高反应的效率和适用性。

总的来说，Click化学作为一类高效、选择性高的合成反应，其发展不仅推动了有机化学的进步，也为多个交叉学科提供了新的研究工具。从最初的铜催化体系到如今多种金属和非金属催化的路径，Click化学的多样性使其能够适应不同的反应需求和应用场景。未来，随着研究的不断深入，Click化学有望在更多领域发挥重要作用，特别是在绿色化学、生物医学和先进材料开发等方面。研究者们将继续探索新的催化剂体系、反应条件和应用方向，以进一步提升Click化学的性能和实用性。