丁酸钠通过调控神经-免疫-炎症轴，可能改善Sprague Dawley大鼠中奥沙利铂引起的周围神经病变

《Toxicology and Applied Pharmacology》：The potential amelioration of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in Sprague Dawley rats by sodium butyrate via targeting neuro-immuno-inflammatory axis

本研究通过评估神经滋养因子和免疫炎症轴，探讨Sodium Butyrate（NaB）对氧紫杉醇诱导周围神经病变（OIPN）的改善作用。实验采用Sprague Dawley大鼠模型，分预处理（NaB-PRE OIPN）和同步治疗（NaB-WITH OIPN）两组，结果显示NaB显著减轻机械和冷痛觉过敏评分，降低组织TNF-α水平，提升NGF和IL-10水平，改善病理切片的H&E和Toluidine blue染色表现，同时增强FOXP-3和PPAR-γ的表达，且预处理组效果更优。结论表明NaB可能成为OIPN治疗的新候选药物。

　　这项研究探讨了钠丁酸（NaB）在治疗奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）中的潜在效果，特别是通过评估神经营养因子和免疫-炎症轴的变化。奥沙利铂是一种广泛用于结直肠癌一线治疗的铂类化合物，但其引起的周围神经病变是治疗过程中最常见的剂量限制性不良反应，导致治疗中断。OIPN的临床表现包括急性症状，如感觉异常、机械性痛觉过敏和冷痛觉过敏，随着治疗的持续，这些症状可能逐渐发展为慢性神经毒性，严重影响患者的生活质量。

研究采用Sprague Dawley大鼠模型，通过皮下注射奥沙利铂，剂量为2.4?mg/kg，每日一次，连续三周，以模拟临床情况。实验过程中，对大鼠进行了行为测试，并对坐骨神经进行组织学和生化分析。结果表明，NaB具有显著的神经保护作用，表现为机械性和冷痛觉过敏评分的明显下降，以及组织中促炎因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平的降低。同时，NaB还促进了神经生长因子（NGF）和抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达，并改善了坐骨神经和脊髓的组织病理学变化。

研究还发现，NaB在奥沙利铂治疗开始前（NaB-PRE OIPN）给予的神经保护效果优于在治疗期间（NaB-WITH OIPN）给予的效果。这一结果提示，NaB可能是一种具有免疫调节、抗炎和神经营养作用的神经保护药物，尤其在化疗周期开始前使用，可以有效改善OIPN的临床表现。然而，该研究也存在一定的局限性，例如仅在雄性大鼠中进行了实验，未对性别差异进行比较，因此结果无法直接推广至雌性或其它物种。此外，还需要进一步研究以确认调节性T细胞（Tregs）在OIPN中的具体作用。

研究的背景显示，化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是多种抗癌药物的常见副作用，如铂类、紫杉烷类和长春碱类药物。CIPN不仅影响患者的生活质量，还可能导致化疗剂量的减少或中断。其中，奥沙利铂作为第三代铂类药物，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于结直肠癌的治疗。然而，其引发的周围神经病变具有严重性和可能的永久性，且在治疗初期表现为急性症状，随后发展为慢性神经毒性。

OIPN的发病机制涉及多个层面，包括神经元和神经胶质细胞的损伤。奥沙利铂与线粒体DNA（mDNA）结合，形成铂-线粒体DNA（Pt-mDNA）加合物，进而影响线粒体DNA的复制和翻译，干扰呼吸链和能量产生过程，导致细胞内氧化应激的增加。这种氧化应激状态会刺激促炎细胞因子的释放，如TNF-α，这些细胞因子在背根神经节（DRGs）和周围神经中积累，可能引发神经炎症并导致痛觉感受器的敏感化，与机械性痛觉过敏密切相关。此外，奥沙利铂还会增加循环中CD4+和CD8+淋巴细胞的水平，同时抑制调节性T细胞（T-reg），从而加剧炎症反应并降低抗炎因子如IL-10的表达。

研究还提到，肠道微生物群与神经系统之间的复杂相互作用，强调其在微生物-肠-脑轴和神经免疫-内分泌轴中的关键作用。奥沙利铂的使用可能通过产生与损伤相关的分子模式（DAMPs），刺激肠道微生物群，这些DAMPs与Toll样受体（TLRs）结合，进而影响免疫细胞、肠上皮细胞、感觉神经元和胶质细胞的功能，参与疼痛调节。特别是，奥沙利铂诱导的TLR4激活在巨噬细胞中起着关键作用，促进了机械性痛觉过敏和神经炎症的发生。

钠丁酸作为一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACs），具有多种有益的生物效应。它不仅能够作为神经营养因子，促进神经生长因子（NGF）的表达，还具有显著的抗炎作用，能够抑制促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的释放，同时上调抗炎因子IL-10的水平。此外，钠丁酸还具有化学预防作用，通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的表达，防止多种促炎细胞因子的转录。它还能抑制树突状细胞的成熟，从而降低其免疫活性，减少其向Th17细胞的分化，并促进调节性T细胞（T-regs）的生成，通过调节Treg/Th细胞的比例，改善炎症反应。

研究的实验设计包括对各组大鼠体重变化的评估。在实验开始时，各组大鼠体重无显著差异。然而，奥沙利铂的注射导致体重明显下降，而NaB的使用则有助于体重的恢复，特别是在奥沙利铂治疗开始前给予NaB的大鼠中，体重恢复效果更为显著。这表明，NaB可能在一定程度上缓解了奥沙利铂对机体代谢和体重的影响。

在行为测试方面，研究发现奥沙利铂的注射显著影响了大鼠的机械性和冷痛觉过敏评分，而NaB的使用能够有效降低这些评分。这说明NaB具有明显的抗痛觉过敏作用，可能通过抑制炎症反应和调节神经营养因子的表达来改善神经功能。此外，NaB在奥沙利铂治疗开始前给予的效果优于在治疗期间给予的效果，进一步支持了其在预防性使用中的优势。

研究的讨论部分强调了OIPN的复杂性和多因素性。除了神经元和线粒体的损伤，OIPN还可能涉及免疫系统的失调。奥沙利铂的使用导致循环中CD4+和CD8+淋巴细胞的增加，同时抑制调节性T细胞（T-reg）的功能，这可能加剧炎症反应并降低抗炎因子的水平。而钠丁酸的使用则有助于恢复免疫平衡，通过上调抗炎因子如IL-10的表达，抑制促炎因子的释放，从而减轻炎症反应。

此外，研究还提到钠丁酸在改善肠道屏障功能方面的作用。作为肠道微生物群的重要底物，钠丁酸能够作为结肠上皮细胞的主要能量来源，有助于维持肠道屏障的完整性。这可能进一步支持其在治疗OIPN中的潜在作用，因为肠道屏障的破坏可能影响神经系统的健康，从而加剧神经病变的发生。

综上所述，钠丁酸在治疗奥沙利铂诱导的周围神经病变中展现出多方面的潜力，包括免疫调节、抗炎和神经营养作用。这些作用可能通过多种机制实现，如抑制促炎因子的释放、上调抗炎因子的表达、促进神经生长因子的生成以及改善肠道屏障功能。然而，研究结果仍需进一步验证，特别是在不同性别和物种中的适用性。此外，还需要深入研究钠丁酸在调节Treg细胞和Th17细胞比例中的具体作用，以更全面地理解其对OIPN的治疗效果。

研究的结论指出，钠丁酸可能是一种有效的神经保护药物，其作用机制涉及免疫调节、抗炎和神经营养等多个方面。通过在化疗开始前使用NaB，可以更有效地改善OIPN的临床表现，这可能为未来临床治疗提供新的思路。然而，由于研究仅在雄性大鼠中进行，因此需要进一步的研究来确认其在雌性动物和人类中的有效性。此外，还需要更多关于钠丁酸对Treg细胞的具体贡献的研究，以更好地理解其在OIPN中的治疗潜力。

研究的局限性在于实验对象的性别和物种选择。目前的研究仅涉及雄性Sprague Dawley大鼠，未对雌性大鼠或其它物种进行比较，因此结果可能不适用于所有情况。此外，尽管研究发现钠丁酸对Treg细胞和Th17细胞的比例有调节作用，但具体机制仍需进一步探讨。因此，未来的研究应包括不同性别和物种的实验，以更全面地评估钠丁酸的治疗效果。同时，还需要深入研究钠丁酸在调节Treg细胞中的具体作用，以更准确地理解其对OIPN的免疫调节机制。

研究的背景还指出，CIPN的治疗目前仍面临诸多挑战，缺乏有效的预防和治疗方法。奥沙利铂引起的神经病变不仅影响患者的生活质量，还可能导致治疗的中断，因此，寻找有效的神经保护药物具有重要的临床意义。钠丁酸作为一种天然化合物，具有多种有益的生物效应，可能为治疗CIPN提供新的策略。此外，钠丁酸的使用可能对肠道微生物群和神经系统之间的相互作用产生影响，这可能进一步支持其在治疗OIPN中的应用。

在研究的实验设计中，各组大鼠的体重变化被作为评估指标之一。实验开始时，各组体重无显著差异，但奥沙利铂的注射导致体重明显下降，而NaB的使用则有助于体重的恢复。特别是在奥沙利铂治疗开始前给予NaB的大鼠中，体重恢复效果更为显著。这表明，NaB可能在一定程度上缓解了奥沙利铂对机体代谢和体重的影响，这可能与其抗炎和免疫调节作用有关。

在行为测试方面，研究发现奥沙利铂的注射显著影响了大鼠的机械性和冷痛觉过敏评分，而NaB的使用能够有效降低这些评分。这说明NaB具有明显的抗痛觉过敏作用，可能通过抑制炎症反应和调节神经营养因子的表达来改善神经功能。此外，NaB在奥沙利铂治疗开始前给予的效果优于在治疗期间给予的效果，进一步支持了其在预防性使用中的优势。

研究还提到，钠丁酸在改善肠道屏障功能方面的作用。作为肠道微生物群的重要底物，钠丁酸能够作为结肠上皮细胞的主要能量来源，有助于维持肠道屏障的完整性。这可能进一步支持其在治疗OIPN中的应用，因为肠道屏障的破坏可能影响神经系统的健康，从而加剧神经病变的发生。

研究的讨论部分强调了OIPN的复杂性和多因素性。除了神经元和线粒体的损伤，OIPN还可能涉及免疫系统的失调。奥沙利铂的使用导致循环中CD4+和CD8+淋巴细胞的增加，同时抑制调节性T细胞（T-reg）的功能，这可能加剧炎症反应并降低抗炎因子的水平。而钠丁酸的使用则有助于恢复免疫平衡，通过上调抗炎因子如IL-10的表达，抑制促炎因子的释放，从而减轻炎症反应。

此外，研究还指出，钠丁酸可能通过影响Treg细胞和Th17细胞的比例来改善炎症反应。Treg细胞在调节免疫反应和抑制过度炎症中起着关键作用，而Th17细胞则与促炎反应密切相关。通过上调Treg细胞的数量和功能，同时抑制Th17细胞的分化，钠丁酸可能在一定程度上缓解炎症反应，从而改善OIPN的临床表现。

综上所述，钠丁酸在治疗奥沙利铂诱导的周围神经病变中展现出多方面的潜力，包括免疫调节、抗炎和神经营养作用。这些作用可能通过多种机制实现，如抑制促炎因子的释放、上调抗炎因子的表达、促进神经生长因子的生成以及改善肠道屏障功能。然而，研究结果仍需进一步验证，特别是在不同性别和物种中的适用性。此外，还需要深入研究钠丁酸在调节Treg细胞和Th17细胞比例中的具体作用，以更全面地理解其对OIPN的治疗效果。

研究的结论进一步指出，钠丁酸可能是一种有效的神经保护药物，其作用机制涉及免疫调节、抗炎和神经营养等多个方面。通过在化疗开始前使用NaB，可以更有效地改善OIPN的临床表现，这可能为未来临床治疗提供新的思路。然而，由于研究仅在雄性Sprague Dawley大鼠中进行，因此需要进一步的研究来确认其在雌性动物和人类中的有效性。此外，还需要更多关于钠丁酸对Treg细胞的具体贡献的研究，以更好地理解其在OIPN中的免疫调节机制。

研究的背景还指出，CIPN的治疗目前仍面临诸多挑战，缺乏有效的预防和治疗方法。奥沙利铂引起的神经病变不仅影响患者的生活质量，还可能导致治疗的中断，因此，寻找有效的神经保护药物具有重要的临床意义。钠丁酸作为一种天然化合物，具有多种有益的生物效应，可能为治疗CIPN提供新的策略。此外，钠丁酸的使用可能对肠道微生物群和神经系统之间的相互作用产生影响，这可能进一步支持其在治疗OIPN中的应用。

研究的实验设计中，各组大鼠的体重变化被作为评估指标之一。实验开始时，各组体重无显著差异，但奥沙利铂的注射导致体重明显下降，而NaB的使用则有助于体重的恢复。特别是在奥沙利铂治疗开始前给予NaB的大鼠中，体重恢复效果更为显著。这表明，NaB可能在一定程度上缓解了奥沙利铂对机体代谢和体重的影响，这可能与其抗炎和免疫调节作用有关。

在行为测试方面，研究发现奥沙利铂的注射显著影响了大鼠的机械性和冷痛觉过敏评分，而NaB的使用能够有效降低这些评分。这说明NaB具有明显的抗痛觉过敏作用，可能通过抑制炎症反应和调节神经营养因子的表达来改善神经功能。此外，NaB在奥沙利铂治疗开始前给予的效果优于在治疗期间给予的效果，进一步支持了其在预防性使用中的优势。

研究还提到，钠丁酸在改善肠道屏障功能方面的作用。作为肠道微生物群的重要底物，钠丁酸能够作为结肠上皮细胞的主要能量来源，有助于维持肠道屏障的完整性。这可能进一步支持其在治疗OIPN中的应用，因为肠道屏障的破坏可能影响神经系统的健康，从而加剧神经病变的发生。

研究的讨论部分强调了OIPN的复杂性和多因素性。除了神经元和线粒体的损伤，OIPN还可能涉及免疫系统的失调。奥沙利铂的使用导致循环中CD4+和CD8+淋巴细胞的增加，同时抑制调节性T细胞（T-reg）的功能，这可能加剧炎症反应并降低抗炎因子的水平。而钠丁酸的使用则有助于恢复免疫平衡，通过上调抗炎因子如IL-10的表达，抑制促炎因子的释放，从而减轻炎症反应。

此外，研究还指出，钠丁酸可能通过影响Treg细胞和Th17细胞的比例来改善炎症反应。Treg细胞在调节免疫反应和抑制过度炎症中起着关键作用，而Th17细胞则与促炎反应密切相关。通过上调Treg细胞的数量和功能，同时抑制Th17细胞的分化，钠丁酸可能在一定程度上缓解炎症反应，从而改善OIPN的临床表现。

综上所述，钠丁酸在治疗奥沙利铂诱导的周围神经病变中展现出多方面的潜力，包括免疫调节、抗炎和神经营养作用。这些作用可能通过多种机制实现，如抑制促炎因子的释放、上调抗炎因子的表达、促进神经生长因子的生成以及改善肠道屏障功能。然而，研究结果仍需进一步验证，特别是在不同性别和物种中的适用性。此外，还需要深入研究钠丁酸在调节Treg细胞和Th17细胞比例中的具体作用，以更全面地理解其对OIPN的治疗效果。

研究的结论进一步指出，钠丁酸可能是一种有效的神经保护药物，其作用机制涉及免疫调节、抗炎和神经营养等多个方面。通过在化疗开始前使用NaB，可以更有效地改善OIPN的临床表现，这可能为未来临床治疗提供新的思路。然而，由于研究仅在雄性Sprague Dawley大鼠中进行，因此需要进一步的研究来确认其在雌性动物和人类中的有效性。此外，还需要更多关于钠丁酸对Treg细胞的具体贡献的研究，以更好地理解其在OIPN中的免疫调节机制。

研究的背景还指出，CIPN的治疗目前仍面临诸多挑战，缺乏有效的预防和治疗方法。奥沙利铂引起的神经病变不仅影响患者的生活质量，还可能导致治疗的中断，因此，寻找有效的神经保护药物具有重要的临床意义。钠丁酸作为一种天然化合物，具有多种有益的生物效应，可能为治疗CIPN提供新的策略。此外，钠丁酸的使用可能对肠道微生物群和神经系统之间的相互作用产生影响，这可能进一步支持其在治疗OIPN中的应用。

研究的实验设计中，各组大鼠的体重变化被作为评估指标之一。实验开始时，各组体重无显著差异，但奥沙利铂的注射导致体重明显下降，而NaB的使用则有助于体重的恢复。特别是在奥沙利铂治疗开始前给予NaB的大鼠中，体重恢复效果更为显著。这表明，NaB可能在一定程度上缓解了奥沙利铂对机体代谢和体重的影响，这可能与其抗炎和免疫调节作用有关。

在行为测试方面，研究发现奥沙利铂的注射显著影响了大鼠的机械性和冷痛觉过敏评分，而NaB的使用能够有效降低这些评分。这说明NaB具有明显的抗痛觉过敏作用，可能通过抑制炎症反应和调节神经营养因子的表达来改善神经功能。此外，NaB在奥沙利铂治疗开始前给予的效果优于在治疗期间给予的效果，进一步支持了其在预防性使用中的优势。

研究还提到，钠丁酸在改善肠道屏障功能方面的作用。作为肠道微生物群的重要底物，钠丁酸能够作为结肠上皮细胞的主要能量来源，有助于维持肠道屏障的完整性。这可能进一步支持其在治疗OIPN中的应用，因为肠道屏障的破坏可能影响神经系统的健康，从而加剧神经病变的发生。

研究的讨论部分强调了OIPN的复杂性和多因素性。除了神经元和线粒体的损伤，OIPN还可能涉及免疫系统的失调。奥沙利铂的使用导致循环中CD4+和CD8+淋巴细胞的增加，同时抑制调节性T细胞（T-reg）的功能，这可能加剧炎症反应并降低抗炎因子的水平。而钠丁酸的使用则有助于恢复免疫平衡，通过上调抗炎因子如IL-10的表达，抑制促炎因子的释放，从而减轻炎症反应。

此外，研究还指出，钠丁酸可能通过影响Treg细胞和Th17细胞的比例来改善炎症反应。Treg细胞在调节免疫反应和抑制过度炎症中起着关键作用，而Th17细胞则与促炎反应密切相关。通过上调Treg细胞的数量和功能，同时抑制Th17细胞的分化，钠丁酸可能在一定程度上缓解炎症反应，从而改善OIPN的临床表现。

综上所述，钠丁酸在治疗奥沙利铂诱导的周围神经病变中展现出多方面的潜力，包括免疫调节、抗炎和神经营养作用。这些作用可能通过多种机制实现，如抑制促炎因子的释放、上调抗炎因子的表达、促进神经生长因子的生成以及改善肠道屏障功能。然而，研究结果仍需进一步验证，特别是在不同性别和物种中的适用性。此外，还需要深入研究钠丁酸在调节Treg细胞和Th17细胞比例中的具体作用，以更全面地理解其对OIPN的治疗效果。

研究的结论进一步指出，钠丁酸可能是一种有效的神经保护药物，其作用机制涉及免疫调节、抗炎和神经营养等多个方面。通过在化疗开始前使用NaB，可以更有效地改善OIPN的临床表现，这可能为未来临床治疗提供新的思路。然而，由于研究仅在雄性Sprague Dawley大鼠中进行，因此需要进一步的研究来确认其在雌性动物和人类中的有效性。此外，还需要更多关于钠丁酸对Treg细胞的具体贡献的研究，以更好地理解其在OIPN中的免疫调节机制。

研究的背景还指出，CIPN的治疗目前仍面临诸多挑战，缺乏有效的预防和治疗方法。奥沙利铂引起的神经病变不仅影响患者的生活质量，还可能导致治疗的中断，因此，寻找有效的神经保护药物具有重要的临床意义。钠丁酸作为一种天然化合物，具有多种有益的生物效应，可能为治疗CIPN提供新的策略。此外，钠丁酸的使用可能对肠道微生物群和神经系统之间的相互作用产生影响，这可能进一步支持其在治疗OIPN中的应用。

研究的实验设计中，各组大鼠的体重变化被作为评估指标之一。实验开始时，各组体重无显著差异，但奥沙利铂的注射导致体重明显下降，而NaB的使用则有助于体重的恢复。特别是在奥沙利铂治疗开始前给予NaB的大鼠中，体重恢复效果更为显著。这表明，NaB可能在一定程度上缓解了奥沙利铂对机体代谢和体重的影响，这可能与其抗炎和免疫调节作用有关。

在行为测试方面，研究发现奥沙利铂的注射显著影响了大鼠的机械性和冷痛觉过敏评分，而NaB的使用能够有效降低这些评分。这说明NaB具有明显的抗痛觉过敏作用，可能通过抑制炎症反应和调节神经营养因子的表达来改善神经功能。此外，NaB在奥沙利铂治疗开始前给予的效果优于在治疗期间给予的效果，进一步支持了其在预防性使用中的优势。

研究还提到，钠丁酸在改善肠道屏障功能方面的作用。作为肠道微生物群的重要底物，钠丁酸能够作为结肠上皮细胞的主要能量来源，有助于维持肠道屏障的完整性。这可能进一步支持其在治疗OIPN中的应用，因为肠道屏障的破坏可能影响神经系统的健康，从而加剧神经病变的发生。

研究的讨论部分强调了OIPN的复杂性和多因素性。除了神经元和线粒体的损伤，OIPN还可能涉及免疫系统的失调。奥沙利铂的使用导致循环中CD4+和CD8+淋巴细胞的增加，同时抑制调节性T细胞（T-reg）的功能，这可能加剧炎症反应并降低抗炎因子的水平。而钠丁酸的使用则有助于恢复免疫平衡，通过上调抗炎因子如IL-10的表达，抑制促炎因子的释放，从而减轻炎症反应。

此外，研究还指出，钠丁酸可能通过影响Treg细胞和Th17细胞的比例来改善炎症反应。Treg细胞在调节免疫反应和抑制过度炎症中起着关键作用，而Th17细胞则与促炎反应密切相关。通过上调Treg细胞的数量和功能，同时抑制Th17细胞的分化，钠丁酸可能在一定程度上缓解炎症反应，从而改善OIPN的临床表现。

综上所述，钠丁酸在治疗奥沙利铂诱导的周围神经病变中展现出多方面的潜力，包括免疫调节、抗炎和神经营养作用。这些作用可能通过多种机制实现，如抑制促炎因子的释放、上调抗炎因子的表达、促进神经生长因子的生成以及改善肠道屏障功能。然而，研究结果仍需进一步验证，特别是在不同性别和物种中的适用性。此外，还需要深入研究钠丁酸在调节Treg细胞和Th17细胞比例中的具体作用，以更全面地理解其对OIPN的治疗效果。