阿仑木单抗、氟达拉滨、美法仑和硫替派用于免疫缺陷性疾病的移植前预处理

《Transplantation and Cellular Therapy》：Alemtuzumab, Fludarabine, Melphalan, and Thiotepa Conditioning for Transplantation in Inborn Errors of Immunity

多中心II期临床试验显示，采用alemtuzumab、fludarabine、thiotepa和melphalan的减毒预处理方案治疗先天性免疫缺陷患者，1年和3年总生存率分别为96.3%和87.5%，婴儿组治疗失败率较高但可通过二次移植挽救，急性及慢性移植物抗宿主病发生率低（10.7%和12.9%）。

　　在现代医学中，先天性免疫缺陷（Inborn Errors of Immunity, IEI）是一类影响免疫系统正常功能的遗传性疾病，导致患者反复感染、器官损伤以及早逝风险增加。这些疾病通常涉及免疫细胞（如淋巴细胞或髓系细胞）功能的异常，使得机体无法有效清除病原体或调节免疫反应。针对这类疾病的治疗，特别是对免疫系统功能严重受损的患者，通常需要采用更为激进的治疗策略，如异基因造血干细胞移植（Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation, allo-HCT），以重建正常的免疫系统功能。

allo-HCT作为一种可能的治愈手段，在IEI患者中具有重要价值。然而，该疗法在这些患者中实施时面临独特的挑战。例如，由于免疫缺陷的存在，患者在移植前可能已经患有活动性感染，或存在器官毒性，这使得移植过程更加复杂。此外，移植后可能出现移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GVHD），这是一种由供体免疫细胞攻击宿主组织引起的严重并发症。因此，开发一种既能促进快速稳定的造血干细胞植入，又能减少器官毒性并降低GVHD发生率的移植前预处理方案（conditioning regimen）显得尤为重要。

本研究采用了一种优化的减量强度预处理（Reduced Intensity Conditioning, RIC）方案，该方案包括阿仑单抗（alemtuzumab）、氟达拉滨（fludarabine）、美法仑（melphalan）和硫替派（thiotepa）等药物的组合。该方案在28名IEI患儿和年轻成人中进行了临床试验，结果显示整体生存率（Overall Survival, OS）和无事件生存率（Event-Free Survival, EFS）均表现良好。在1年和3年的随访中，整体生存率分别为96.3%和87.5%，显示出该预处理方案的高耐受性和良好的疗效。然而，对于小于1岁的婴儿患者，治疗失败（Treatment Failure, TF）的发生率显著高于年龄较大的儿童，达到1年时的42.9%和3年时的61.9%。这表明，尽管该方案在大多数患者中有效，但对婴儿群体的疗效仍需进一步优化。

在免疫重建方面，大多数患者在移植后能够实现正常的免疫细胞恢复。特别是在没有早期治疗失败的患者中，CD4+和CD8+T细胞的数量在移植后12个月内逐渐恢复正常，且无需依赖免疫球蛋白替代治疗。此外，T细胞受体删除环（TREC）的数量和近期胸腺移居T细胞的比例在移植后的12个月内有所增加，这表明胸腺功能正在逐步恢复。这些结果表明，该预处理方案在促进免疫系统重建方面具有显著优势。

尽管整体生存率良好，但感染仍然是移植后的主要并发症之一。研究发现，40%的病毒和51%的细菌感染发生在治疗失败的患者中，尤其是那些需要进行第二次移植的患者。这可能与免疫系统恢复缓慢或免疫功能不足有关。然而，在成功实现免疫重建的患者中，病毒感染多为低水平或无症状，通常能够通过抗病毒治疗得到有效控制。此外，真菌感染的发生率较低，进一步证明了该预处理方案在减少感染风险方面的有效性。

移植物抗宿主病（GVHD）是allo-HCT的另一个重要风险因素。在本研究中，急性GVHD（grade II-IV）的发生率为10.7%，慢性GVHD的发生率为12.9%。这些数据表明，尽管使用了非清髓性预处理方案，但GVHD的发生率仍然较低，这可能与合理的免疫抑制策略有关。例如，研究中对非匹配供体的患者使用了他克莫司（tacrolimus）和吗替麦考酚酯（mycophenolate）进行预防，同时对匹配供体的患者采用了不同的免疫抑制方案。这种个体化的预防措施有助于减少GVHD的发生，提高患者的生存质量。

值得注意的是，治疗失败的患者中，有80%成功接受了第二次移植，这表明二次移植在某些情况下可以作为有效的挽救措施。然而，对于婴儿患者而言，治疗失败的发生率较高，这可能与他们的骨髓细胞密度较高、造血干细胞的自我更新能力较强有关。在婴儿中，骨髓中的造血干细胞数量丰富，且具有较强的增殖能力，这可能导致残留的宿主细胞在移植后迅速重新占据骨髓，从而影响供体细胞的植入和长期免疫功能的恢复。因此，对于婴儿患者，可能需要更加激进的预处理方案，以克服这一挑战。

尽管该研究取得了一定的成果，但仍存在一些局限性。例如，样本量较小，限制了对不同供体来源、疾病类型和其他变量对治疗失败影响的深入分析。此外，研究中采用的是固定的阿仑单抗剂量，未能充分考虑个体间的药代动力学和药效学差异。这可能影响到免疫重建的速度和感染风险的控制。因此，未来的研究需要探索更加个体化的药物剂量调整策略，以提高治疗的成功率和安全性。

总的来说，本研究为IEI患者提供了重要的临床数据，支持了减量强度预处理方案在改善生存率和免疫重建方面的有效性。然而，针对婴儿群体的进一步研究和优化仍然是未来的重要方向。通过调整预处理方案、优化免疫抑制策略以及引入新的生物标志物，有望进一步提高IEI患者的治疗效果，减少移植失败和感染风险，从而改善他们的长期预后。