《npj Precision Oncology》：A signal-seeking phase 2 study of tremelimumab in advanced cancers with high tumour mutational burden
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编辑短评：为破解“高肿瘤突变负荷（TMB）能否预测CTLA-4单药获益”这一空白，澳大利亚MoST协作组开展pan-cancer单臂II期试验。结果PFS6仅6%，但在TMB≥20 mut/Mb的MSI-H子宫内膜癌与多形性肉瘤中观察到持久PR，提示高TMB亚群仍潜藏稀缺应答；同时≥G3毒性达72%，为单药tremelimumab划出风险-收益警戒线。研究刊登于《npj Precision Oncology》，为后续联合策略及TMB平台标准化提供关键阴性数据。
当免疫治疗把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”的故事越讲越热，CTLA-4抗体却仿佛成了被遗忘的“老前辈”。ipilimumab在黑色素瘤奠定地位后，同门tremelimumab却始终未拿到任何实体瘤通行证。关键障碍在于：单药客观缓解率（ORR）徘徊于10%上下，且毒副反应凶猛，如何筛选潜在获益人群成为燃眉之急。PD-1/PD-L1抑制剂已把“高肿瘤突变负荷（TMB）”写进说明书，而CTLA-4单抗是否也能靠TMB“指路”仍无答案。更棘手的是，不同杂交捕获 panel 对TMB的“刻度”差异巨大，FoundationOneCDx 以≥10 mut/Mb为界，而TST170 panel 需抬高到≥20 mut/Mb才不至于“误高”。于是，在澳大利亚全国分子筛药平台MoST框架下，Thavaneswaran 等人设计了一项“信号寻找”型II期试验，专门招募TMB升高的晚期实体瘤患者，硬碰硬地测试单药tremelimumab的边界。
研究方法（≤250字）
研究纳入8家中心22例≥18岁、ECOG 0-2、既往未用过免疫检查点抑制剂的晚期实体瘤患者，要求TMB≥10 mut/Mb（TSO500或F1CDx）或≥20 mut/Mb（TST170）。患者接受tremelimumab 10 mg/kg静脉输注，每4周一次，最多6个周期。主要终点为iRECIST评估的6个月无进展生存率（PFS6）；次要终点包括ORR、TTP2:TTP1比值、OS及安全性；探索性终点按TMB分层（<20 vs ≥20 mut/Mb）及SWI/SNF复合体突变状态分析生存差异。
研究结果
患者基线与处置
2020年10月至2023年3月共筛选22例，21例接受治疗；中位年龄66岁，57%男性，76%既往已接受≥3线系统治疗。癌种涵盖胃肠癌、肉瘤、胶质瘤等16种不同组织学。
临床活性
PFS6仅6%（95% CI 0-24%），未达到预设的“活性门槛”（≥5/24例）。中位PFS 1.9个月，中位OS 6.3个月。最佳疗效：2例部分缓解（PR，10%），6例疾病稳定（SD，29%），11例疾病进展（PD，52%）。两例PR分别见于MSI-H子宫内膜腺癌（TMB 44.1 mut/Mb）与未分化多形性肉瘤（TMB 49 mut/Mb），DoR分别为3.8与15.9个月；其中肉瘤患者成为唯一PFS6“幸存者”。此外，5例虽无客观缓解，但TTP2:TTP1≥1.3，提示疾病轨迹一度被扭转。
安全性
90%患者出现不良事件（AE），72%≥3级；最常见的≥3级AE为腹泻（19%）与结肠炎（10%）。7例次严重AE被判定与药物相关，均为≤G3的腹泻/结肠炎。另有31例次非药物相关SAE，包含2例5级事件（艰难梭菌结肠炎、支架血栓致心肌梗死）。
生活质量
EORTC QLQ-C30平均总体健康评分较基线下降-5.2分（P>0.05），疼痛干扰评分轻度改善，提示整体QoL未出现断崖式恶化。
TMB分层探索
高TMB（≥20 mut/Mb，n=8） vs 中TMB（10-20 mut/Mb，n=13）：高TMB组中位OS显著延长（11.9 vs 5.2个月，P=0.04），12个月生存率50% vs 8%。然而，高TMB组仅25%患者达到PFS6，且6例高TMB患者并未出现客观缓解，显示TMB单独作为CTLA-4单药biomarker仍有“假阳性”噪声。
癌种与分子亚组
胃肠道来源肿瘤（n=9）PFS更短（1.7 vs 2.9个月，P=0.017），OS亦有下降趋势。SWI/SNF复合体突变（ARID1A、SMARCA4等）3例，仅1例获得SD，未显现显著富集获益。
研究结论与讨论
这项pan-cancer“信号寻找”试验以阴性终点给tremelimumab单药画上休止符：PFS6仅6%，≥G3毒性却高达72%，风险-收益比难以支撑临床推广。然而，研究同时提供了两项珍贵线索：第一，在TMB≥20 mut/Mb的罕见瘤种（MSI-H子宫内膜癌、多形性肉瘤）中，CTLA-4阻断仍能诱导持久PR，提示“高TMB+特定组织环境”或许是稀缺应答的交汇点；第二，不同测序平台TMB阈值差异可使近半数患者被“虚高”，未来必须前瞻性统一TMB量化标准，并综合新抗原质量与克隆性，而非单看突变数量。论文发表于《npj Precision Oncology》，为后续探索CTLA-4+PD-1联合或靶向联合策略提供精准筛选框架，也再次警示：单用CTLA-4“孤军深入”时代已落幕，生物标志物驱动的联合免疫治疗才是下一战场。
