基于数据驱动的Aβ靶向抗体数学模型优化阿尔茨海默病治疗策略

《npj Systems Biology and Applications》：Data-driven modeling of amyloid-β targeted antibodies for Alzheimer’s disease

本文推荐研究人员针对阿尔茨海默病(Aβ)治疗中单克隆抗体疗效与副作用（如淀粉样蛋白相关影像学异常ARIA）难以平衡的问题，开展了Aβ聚集动力学数学模型研究。通过建立涵盖单体到纤维全过程的常微分方程体系，结合参数估计与最优控制理论，发现Donanemab单药治疗可降低85%以上纤维负荷，联合用药策略可进一步提升至87%。该研究为个性化AD治疗提供了定量优化框架。

　　

当谈及阿尔茨海默病，人们往往会联想到记忆的逐渐流失和认知功能的衰退。这种神经退行性疾病的背后，是大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）的异常聚集，形成毒性寡聚体（toxic oligomers）和纤维状斑块。尽管科学界已开发出Aducanumab、Donanemab和Lecanemab等单克隆抗体药物，但如何平衡治疗效果与副作用（如淀粉样蛋白相关影像学异常ARIA）仍是临床面临的严峻挑战。现有模型多关注晚期斑块形成阶段，却忽视了从单体到纤维的完整聚集动力学过程，特别是对早期毒性寡聚体的靶向干预策略缺乏定量评估工具。

针对这一瓶颈，发表于《npj Systems Biology and Applications》的研究团队构建了一个创新的数学模型框架，首次完整捕捉了Aβ从单体（M）、二聚体（D）、三聚体（T）到原纤维（P）、高分子量寡聚体（N）和成熟纤维（F）的动态转化过程。通过质量作用动力学和粗粒度建模方法，该模型将复杂的生物化学过程转化为可量化的数学方程。研究团队采用Sobol敏感性分析筛选出19个关键参数中的核心调控因子，并利用体外实验数据对模型进行严格校准。尤为重要的是，他们引入最优控制理论，将药物治疗抽象为时间依赖的控制函数，在最大化降低纤维和毒性寡聚体的同时，将ARIA风险纳入目标函数进行协同优化。

关键技术方法包括：建立涵盖6种Aβ物种的常微分方程组；采用Sobol全局敏感性分析识别关键参数；基于Nelder-Mead优化算法的参数估计技术；结合临床ARIA-E发生率数据构建剂量依赖性副作用函数；应用Pontryagin极大值原理求解多药物协同最优控制问题。实验数据来源于已发表的Aβ42肽体外聚集动力学测量结果（ThT荧光法），涵盖1.1-5μM共10个初始单体浓度。

参数估计

通过文献调研和稳态分析，研究人员确定了19个关键参数的取值范围，包括反应速率、清除率和饱和值等。其中二聚体形成速率k₁₂为800-1180 M^-1s^-1，单体清除率μ₁为10^-5-10^-3 s^-1。对初始单体浓度M(0)>2μM和≤2μM两种情况分别确定了不同的参数可行域，确保模型在不同生理条件下的适应性。

敏感性分析

Sobol敏感性分析显示，参数K₂（三聚体饱和值）对纤维动力学影响最大，总敏感性指数达0.781。而ε₁（三聚体向单体转化速率）和μ₅（高分子量寡聚体清除率）等参数敏感性较低，表明其对模型输出影响有限。分析结果在不同样本量（N=2⁴到2²⁰）下均保持稳定，证实了模型的鲁棒性。

数据驱动建模

利用实验测得的纤维形成动力学数据，研究团队通过参数可辨识性分析将参数分为可辨识与不可辨识两类。对不可辨识参数引入正则化处理，获得稳定可靠的参数估计值。不确定性量化分析显示，模型在95%置信区间内能较好地捕捉实验观测趋势，但在低单体浓度下对纤维形成滞后期的预测存在偏差，可能与未考虑次级成核反馈机制有关。

抗Aβ治疗的最优控制研究

治疗方案优化结果显示，Donanemab单药治疗可使纤维负荷降低85.7%-86.1%，显著优于Lecanemab（15.5%-24.9%）和Aducanumab（12.1%-27.0%）。联合用药策略中，"全部药物"组合效果最佳，纤维降低率达87.1%-89.4%。值得注意的是，联合治疗时各药物的控制函数呈现时序协同：Donanemab保持早期强效干预，而Lecanemab和Aducanumab的峰值强度相对延迟，体现治疗资源的优化分配。

副作用评估方面，模型基于临床试验数据构建了ARIA-E发生率与剂量的线性关系：Donanemab为0.221u_D/U_max^D，Lecanemab为0.0563u_L/U_max^L，Aducanumab为0.301u_A/U_max^A。通过将副作用项纳入目标函数，模型实现了疗效与安全性的定量平衡。

研究结论表明，该数学模型框架首次实现了Aβ聚集全过程的动态模拟与治疗优化。通过将生物物理原理与临床数据融合，为个体化AD治疗提供了可靠的计算工具。Donanemab在单药治疗中的卓越表现与其对纤维状斑块的高选择性一致，而联合治疗的协同效应提示不同作用机制药物的互补价值。未来工作可拓展至tau蛋白、神经炎症等多靶点调控，并将此建模框架应用于其他蛋白构象疾病的研究中。