可重复且延迟的疫苗株选择可提高甲型H3N2季节性流感病毒疫苗匹配度

《npj Vaccines》：Reproducible and later vaccine strain selection can improve vaccine match to A/H3N2 seasonal influenza viruses

本研究针对季节性流感疫苗株与流行病毒不匹配的问题，探讨了延迟疫苗株选择时间对提高疫苗匹配度的潜在价值。研究人员通过建立可重复的疫苗株选择方法，基于HA序列共识分析，发现将选择时间推迟三个月可改善51/63个流行季的疫苗匹配，其中14个季节获得进一步优化。该研究为新型疫苗平台的应用提供了理论依据，对提高流感疫苗有效性具有重要意义。

　　

每年，季节性流感病毒在全球范围内造成重大健康负担，导致约29.1万至64.6万呼吸道相关死亡，影响全球5-15%的人口。疫苗接种是预防流感的主要策略，但流感病毒具有快速进化能力，其抗原表位经常发生变异以逃避免疫识别，这使得疫苗需要定期更新。目前，世界卫生组织（WHO）每年两次（2月和9月）分别针对北半球和南半球推荐季节性流感疫苗株。然而，传统的鸡蛋培养疫苗需要6-8个月的生产周期，这意味着疫苗株选择必须提前很长时间进行。这种时间差可能导致疫苗株与流行季实际循环的病毒株不匹配，从而降低疫苗有效性（VE）。

特别值得关注的是，甲型H3N2流感病毒是进化最快的亚型，自1968年出现以来，在许多年份都是主要流行亚型。疫苗有效性估计显示，H3N2的VE往往低于其他亚型。在美国，2010-2011年至2022-2023年流感季（排除2020-2021年COVID-19大流行季节）的VE估计在19%至60%之间波动；欧洲的VE估计在14.4%至61%之间变化；澳大利亚的VE估计在37%至60%之间波动。在某些VE较低的季节，疫苗株与循环株之间的不匹配被认为是重要因素。

由于疫苗有效性的可变性和疫苗与循环病毒之间偶尔出现的不匹配，疫苗株选择的时间点一直是讨论的焦点。对于需要大量生产准备时间的鸡蛋培养流感疫苗来说，实施比当前实践更晚的疫苗株选择时间将非常具有挑战性。然而，新的重组和mRNA疫苗平台具有比鸡蛋培养疫苗更短的生产时间线，这可能允许更晚的选择。季节性流感mRNA疫苗的I/II期和III期临床试验已显示出相似的安全性特征，并能引发与已许可（鸡蛋培养）疫苗统计上非劣效或更优的免疫反应。

为了解疫苗株选择时间对季节性甲型H3N2病毒疫苗匹配的影响，由Annelies J.H. de Rooij领衔的研究团队开展了一项回顾性研究，评估延迟疫苗株选择三个月是否能改善疫苗匹配。该研究发表于《npj Vaccines》期刊，提出了一种可重复的疫苗株选择方法，为未来疫苗策略优化提供了重要见解。

研究方法上，团队首先从GISAID数据库下载了2000年1月1日至2023年12月31日期间收集的所有甲型H3N2血凝素（HA）序列和元数据，经过质量过滤后保留高质量序列。研究人员设计了一种基于氨基酸（AA）共识序列的可重复疫苗株选择方法：对于WHO定时的选择，使用选择会议前两个月（北半球2月会议使用12月和1月数据；南半球9月会议使用7月和8月数据）的全球共识序列；对于延迟选择，将选择时间推迟三个月，相应调整数据窗口。为评估疫苗匹配，研究团队确定了美国、欧洲（北半球）以及澳大利亚和新西兰（南半球）每个流感季的主要流行病毒株，通过分子比较（计算抗原位点氨基酸差异）和抗原比较（使用抗原图谱计算抗原距离）来评估疫苗株与流行株的匹配程度。

评估疫苗匹配

研究人员比较了WHO疫苗株、WHO定时可重复选择株和延迟选择株与各区域季节主导株的匹配情况。分子比较方面，计算了主导株与各疫苗株在经典定义的抗原位点和Koel等人描述的抗原变异位点上的氨基酸差异。抗原比较方面，通过抗原图谱分析计算了抗原距离。

美国疫苗匹配评估

在美国，WHO疫苗株与主导株的表位氨基酸差异中位数为6（IQR：5-10），而可重复选择株在WHO定时为4（IQR：2-5），延迟定时为4（IQR：2-6）。使用可重复选择方法在WHO定时，21个季节中有16个季节的表位氨基酸突变数减少。延迟定时三个月可在3个季节进一步减少表位氨基酸突变。抗原距离分析显示，WHO疫苗株与主导株的中位抗原距离为3.0（IQR：2.07-4.06），而可重复选择株在WHO定时为2.17（IQR：1.06-2.58），延迟定时为2.05（IQR：1.39-2.24）。在4个季节中，使用可重复选择方法可实现血凝抑制（HI）滴度≥4倍的降低。

欧洲疫苗匹配评估

在欧洲，使用可重复方法在WHO定时选择株可使15/21个季节的表位氨基酸突变数减少，中位数从WHO疫苗株的5（IQR：4-8）降至4（IQR：2-6）。延迟定时可进一步将中位数降至3（IQR：1-5），在4个季节有进一步改善。抗原距离分析显示，WHO疫苗株与主导株的中位距离为3.02（IQR：1.46-3.96），而可重复选择株在WHO定时为1.7（IQR：0.66-2.13），延迟定时为1.53（IQR：0.53-2.17）。5个季节实现了HI滴度≥4倍的降低。

澳大利亚和新西兰疫苗匹配评估

对于澳大利亚和新西兰，WHO疫苗株与主导株的表位氨基酸差异中位数为6（IQR：4-8），而可重复选择株在WHO定时为4（IQR：1-5），延迟定时为2（IQR：1-4）。21个季节中有20个季节的表位突变数减少，其中7个季节通过延迟定时进一步减少。抗原距离分析显示，WHO疫苗株与主导株的中位距离为2.61（IQR：1.79-3.14），而可重复选择株在WHO定时为1.89（IQR：1.19-3.08），延迟定时为0.84（IQR：0.32-2.23）。3个季节实现了HI滴度≥4倍的降低。

讨论与结论

本研究通过可重复的疫苗株选择方法探讨了延迟疫苗株选择三个月对改善疫苗匹配的潜在价值。研究发现，在保持当前WHO定时的情况下，使用基于全球两个月HA共识的可重复选择方法可改善63个区域季节中51个的疫苗匹配（基于经典定义的表位突变）。通过延迟选择三个月，可在20个区域季节中获得额外益处（通过表位突变量化），8个区域季节通过新抗原变异位点，4个区域季节通过HI滴度≥4倍降低。

虽然可重复株选择方法在大多数区域季节产生了改进的匹配，但在两个区域季节中，可重复选择株比WHO疫苗株具有更多的表位突变。此外，在九个区域季节中，可重复选择株与主要循环株的抗原距离大于疫苗株。然而，在八个季节中，这种差异小于两个抗原单位（相当于HI滴度的4倍差异）。表位突变数量的减少并不总是导致HI滴度的4倍降低。

研究局限性包括使用替代疫苗株选择方法来模拟WHO的疫苗株推荐，而WHO推荐基于专家共识并包括测序和HI数据之外的其他证据和数据源。此外，研究仅将分子数据用于疫苗株选择，而WHO疫苗株选择委员会可以获取未发表的证据，包括人类血清学数据和菌株的简单生长特性。

重要的是，目前疫苗株仅在专家共识认为应更新时才更新，导致某些年份没有更新。本研究显示，每年选择新疫苗株通常会导致疫苗与循环病毒之间更紧密的匹配，通过延迟疫苗株选择可能进一步改进。

该研究为新型疫苗平台（如mRNA疫苗）的应用提供了理论支持，这些平台具有更短的生产时间线，可能允许更晚的株选择。然而，季节性流感疫苗更新的监管批准目前与生产过程并行进行。因此，虽然从制造角度来看延迟疫苗株选择可能是可行的，但现有的监管流程可能需要修订以适应缩短的时间线。

总之，这项研究证明了通过可重复的疫苗株选择方法可以改善疫苗匹配，同时保持当前的WHO时间安排，通过延迟株选择可能进一步改进。这些发现对优化未来流感疫苗策略、提高疫苗有效性和减少流感相关疾病负担具有重要意义。