基于GABAA受体功能选择性调节剂TPA023B治疗苯二氮?类药物成瘾的临床前证据

《Translational Psychiatry》：Preclinical evidence for a novel pharmacotherapeutic approach for treating benzodiazepine addiction

为解决苯二氮?类药物（BZDs）成瘾缺乏有效药物治疗的难题，研究人员开展了一项针对功能选择性GABAA受体调节剂TPA023B的临床前研究。结果表明，TPA023B能剂量依赖性地阻断恒河猴对咪达唑仑的自我给药行为，同时保留抗焦虑样效应，且不诱发急性戒断症状，甚至能逆转氟马西尼催生的戒断样效应。这项研究为开发首个针对BZD使用障碍的维持疗法提供了有力证据。

　　

在精神疾病治疗领域，苯二氮?类药物（Benzodiazepines, BZDs）犹如一把双刃剑。它们能快速缓解焦虑、改善睡眠，但随之而来的成瘾性和身体依赖性却成为临床应用的巨大障碍。数据显示，美国成年人群中超过12%使用此类药物，其中滥用者可能高达600万人/年。面对如此严峻的公共卫生问题，医学界却始终缺乏像美沙酮治疗阿片成瘾那样的有效药物疗法。当前主要依赖逐渐减量的传统方法，或使用加巴喷丁等超说明书用药，但这些策略不仅证据有限，还可能带来新的风险。

这一治疗空白促使科学家将目光投向部分激动剂维持疗法——这种在阿片类和尼古丁依赖治疗中取得成功的模式。关键在于找到一种能精准调控GABA_A受体（BZDs的作用靶点）的新型化合物。该受体由不同亚基组成，其中α1亚基与镇静、依赖相关，而α2/α3/α5亚基则主要介导抗焦虑作用。理想药物应具备“扬长避短”的特性：既能阻断BZDs的欣快感，又能缓解焦虑，同时避免引发依赖。

近日，《Translational Psychiatry》发表的一项研究给出了令人振奋的答案。由Lais F. Berro、Jemma E. Cook等组成的团队发现，一种名为TPA023B的咪唑三嗪类化合物，完美契合了这种“功能选择性调节剂”的设想。它在α1GABA_A受体上表现为沉默变构调节剂（零内在效能），却在α2/α3/α5GABA_A受体上发挥部分正向调节作用。更关键的是，TPA023B已完成人体临床试验，具备快速转化的潜力。

为验证其治疗潜力，研究团队运用了多项关键技术：通过恒河猴药物自我给药实验评估其对BZDs强化效应的阻断作用；采用冲突程序模型检验其抗焦虑活性；建立大鼠和恒河猴急性依赖模型探究其戒断诱发潜力；并综合药代动力学数据和受体占据率分析，为剂量选择提供依据。

TPA023B选择性阻断苯二氮?类强化效应

在核心的自我给药实验中，结果令人惊喜。递增剂量的TPA023B预处理能剂量依赖性地减少恒河猴为获取咪达唑仑（一种典型BZD）的按压杠杆次数，但对食物强化行为毫无影响。这与常用递减辅助药物劳拉西泮形成鲜明对比——劳拉西泮在抑制药物寻求行为的同时，也显著削弱了动物对食物的兴趣。进一步分析剂量反应曲线揭示，TPA023B对咪达唑仑的阻断表现为不可逾越性拮抗，意味着即使增加BZDs剂量也难以突破其阻断效果，这为临床防复发提供了重要优势。

抗焦虑效应与成瘾阻断剂量的重合

对于因焦虑而依赖BZDs的患者，新药若同时具备抗焦虑作用至关重要。在冲突实验中，TPA023B展现出剂量依赖性抗冲突（即抗焦虑样）效应，且有效剂量与阻断咪达唑仑自我给药的剂量高度重合。更引人注目的是，这些行为学效应剂量曲线与正电子发射断层扫描（PET）显示的受体占据率曲线几乎重叠：0.1-0.3 mg/kg剂量下可达70-80%受体占据率，而这在人体中是可达成的水平。甚至其轻度镇静效应的有效剂量（ED₅₀）也与此范围吻合，提示治疗窗口可控。

意外发现：不诱发反而阻断戒断症状

身体依赖是BZDs成瘾治疗的另一大挑战。令人意外的是，尽管TPA023B在α1GABA_A受体上是沉默调节剂（与能诱发戒断的氟马西尼作用类似），但在大鼠和猴的急性依赖模型中，它均未表现出戒断诱发效应。机制探究实验带来了更大惊喜：TPA023B预处理竟能完全逆转氟马西尼在咪达唑仑预处理猴中引发的戒断样行为抑制。这表明其部分激动活性非但不会导致交叉依赖，反而可能“掩盖”或阻止戒断症状的表达。

讨论与展望：迈向精准治疗的新纪元

本研究首次系统验证了功能选择性GABA_A受体调节策略治疗BZDs成瘾的可行性。TPA023B展现出理想成瘾治疗药物的关键特征：特异性阻断目标药物强化效应、保留治疗性抗焦虑活性、不引发依赖且能对抗戒断症状。其不可逾越的拮抗特性可防止患者通过增加剂量克服药效，而受体占据率与行为效应的关联为临床剂量转换提供了清晰路径。

对于不同用药模式的患者，TPA023B均具应用潜力：对于因焦虑障碍而误用BZDs者，它可同时治疗原发病并阻断BZDs效应；对于高剂量娱乐性使用伴多药滥用者，其宽剂量范围有望应对更复杂的临床场景。当然，未来需进一步验证其在慢性依赖模型中的效果，并探索其与阿片、酒精等物质的相互作用。

综上所述，这项研究不仅为BZDs使用障碍提供了首个有前景的维持疗法候选药物，更开创了基于受体亚基功能选择性的精准干预新范式。随着TPA023B的临床转化推进，困扰数百万患者的BZDs成瘾难题有望迎来突破性解决方案。