腹侧海马-伏隔核环路作为可卡因情境记忆再巩固的神经基础

《Translational Psychiatry》：The ventral hippocampus and nucleus accumbens as neural substrates for cocaine contextual memory reconsolidation

本研究针对可卡因成瘾中环境线索触发复吸的难题，聚焦于情境记忆再巩固的神经机制。通过化学遗传学抑制与FosTRAP神经元标记技术，发现抑制伏隔核（NAc）神经元或腹侧海马（vHPC）至NAc的谷氨酸能投射，可消除已建立的可卡因条件性位置偏好（CPP）。记忆再激活还引发NAc中型多棘神经元（MSNs）与vHPC锥体神经树的树突棘密度和复杂性增加，提示突触强化。该研究揭示了vHPC→NAc环路在可卡因记忆再巩固中的关键作用，为干预成瘾记忆提供了新靶标。

　　

论文解读文章

药物成瘾是当今社会面临的重大公共卫生问题，其中可卡因等精神活性物质滥用尤为突出。成瘾者往往因环境线索（如吸毒场景）触发强烈渴求感，导致复吸行为频发。这背后涉及毒品与情境形成牢固关联记忆的机制——即使经过长期戒断，这些记忆仍难以消除。传统观点认为，记忆提取后会进入不稳定期，需通过“再巩固”过程重新稳定。若在此窗口期干预再巩固，可能削弱病理性记忆。然而，可卡因情境记忆再巩固的具体神经环路机制尚不明确，制约了针对性治疗策略的开发。

为破解这一难题，由Ellen M. Unterwald教授领衔的研究团队在《Translational Psychiatry》发表最新研究，聚焦于腹侧海马（vHPC）与伏隔核（NAc）构成的神经环路。研究者提出假说：vHPC向NAc的谷氨酸能投射是可卡因情境记忆再巩固的关键基础。通过结合化学遗传学神经元抑制、FosTRAP神经元标记、树突棘形态分析等关键技术，团队首次揭示抑制该环路可特异性消除已巩固的可卡因记忆，并发现记忆再激活引发突触结构的显著重塑。

研究主要采用以下方法：首先，通过病毒载体介导的化学遗传学技术（DREADD）在小鼠NAc或vHPC→NAc通路表达抑制性受体，利用氯氮平-N-氧化物（CNO）在记忆再巩固窗口期抑制神经元活动；其次，应用FosTRAP2-Ai14转基因小鼠模型，通过他莫昔芬（4-OHT）标记记忆再激活时活跃的神经元；最后，借助Neurolucida软件对标记神经元的树突棘进行三维重建与量化分析，评估突触可塑性变化。

结果1：抑制NAc神经元活动阻断可卡因记忆再巩固

研究团队向小鼠NAc注射AAV2-hSyn-hM4Di-mCherry病毒，表达抑制性DREADD受体。小鼠经历可卡因条件性位置偏好（CPP）训练后，在记忆再激活时立即给予CNO。结果显示，CNO组小鼠在3天后的CPP测试中偏好分数显著降低，而未经历记忆再激活的对照组无变化。这表明NAc神经元活动为记忆再巩固所必需。

结果2：可卡因记忆再激活驱动NAc神经元树突棘可塑性

利用FosTRAP2-Ai14小鼠，团队发现记忆再激活显著增加NAc核心区与壳区TdTomato（TdT）阳性神经元数量。进一步树突棘分析表明，再激活组NAc中型多棘神经元（MSNs）的总树突棘密度升高，尤其以细小型棘（thin spine）为主，且棘表面积增加、头径与颈径减小。Sholl分析提示树突长度与复杂性增强，突触强化与成熟迹象明显。

结果3：抑制vHPC→NAc投射消除可卡因记忆

通过向vHPC注射AAV-CaMKII-Cre、向NAc注射逆行Cre依赖性DREADD病毒，特异性靶向vHPC→NAc投射神经元。记忆再激活后给予CNO，可完全消除CPP偏好，而对照组偏好保留。这证实vHPC谷氨酸能输入对记忆再巩固的必要性。

结果4：vHPC神经元激活伴随树突棘重塑

记忆再激活同样增加vHPC锥体神经元中TdT阳性细胞数量。其树突棘总密度显著提升，且蘑菇型、粗短型、细小型棘密度均增加，棘头径、颈径与体积增大，表明兴奋性突触广泛强化。

结论与意义

本研究首次阐明vHPC→NAc神经环路在可卡因情境记忆再巩固中的枢纽作用：记忆再激活触发该环路的突触可塑性变化，而化学遗传学抑制环路活动可持久削弱记忆表达。这为成瘾记忆干预提供了精准靶点——针对特定环路而非全脑抑制，有望减少副作用。未来研究需解析NAc输出路径（如至腹侧苍白球投射）及性别差异影响。鉴于可卡因使用障碍尚无FDA批准药物，靶向记忆再巩固的环路调控策略具有重要转化价值。